[發明專利]一種奈比洛爾的中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201010134890.7
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102190647A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 王立新;白元盛;徐小英;張群輝;黃青春;陶開岳
• 申請（專利權）人: 浙江海翔藥業股份有限公司;中國科學院成都有機化學有限公司
• 主分類號: C07D311/74
• 分類號: C07D311/74
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;劉東方

1.一種奈必洛爾中間體1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

a)式(I)化合物(S)-色滿酸、(R)-色滿酸或(±)-色滿酸在酸或SOCl₂作用下分別與醇進行酯化反應，得到式(II)化合物(S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色滿-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色滿-2-乙酸酯；

b)式(II)化合物(S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色滿-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色滿-2-乙酸酯，在堿作用下，于有機溶劑中分別與式(III)化合物鹵甲烷進行反應，得到式(IV)化合物(R)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物、(S)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物或(±)-1-(6-氟-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基)乙酮鹵代物；

其中，R為C₁-C₄烷基，優選甲基，乙基，異丙基，叔丁基；X₁為Br或者碘，優選為Br；X₂為溴或氯，優選為氯。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a)中所述醇為C₁-C₄的烷醇，優選為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括：步驟a)中酯化反應的反應溫度為-15℃-25℃，優選為0℃；反應時間為0.5-5小時，優選為1.5小時。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中的酸為鹽酸或硫酸，其中，酸的用量為式化合物(I)質量的1％-10％。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的有機溶劑為甲苯、二甲苯、正己烷、環己烷、DMF、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六環或四氫呋喃；優選四氫呋喃。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述有機溶劑的用量按每1g式化合物(II)計算為1～10ml，優先選為2ml。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述的堿為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二硅基胺基鋰、氨基鈉；優選為正丁基鋰。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述堿與式化合物(II)的摩爾比值為1∶1～10，優選選擇1∶1.4。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，步驟b)中所述式(II)化合物與式(III)化合物的摩爾比值為1∶1～10，優選1∶1.4。

10.根據利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述方法包括步驟b)中式(II)化合物和式(III)化合物進行反應的反應溫度為0℃～-100℃，優選為-78℃。

11.根據權利要求1-10所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟a)中還包括后處理步驟：式(I)化合物(S)-色滿酸、(R)-色滿酸或(±)-色滿酸與醇進行酯化反應后的反應混合物減壓濃縮除去過量的有機溶劑，然后先加入80ml乙酸乙酯后轉移到分液漏斗中再加入50ml冰水和10ml飽和食鹽水，然后再用10ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯層用15ml×4飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥(過夜)濃縮后得油狀物41.5g。

12.根據權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述方法步驟b)中還包括后處理步驟：將式(II)化合物(S)-6-氟-色滿-2-乙酸酯、(R)-6-氟-色滿-2-乙酸酯或(±)-6-氟-色滿-2-乙酸酯，與式(III)化合物鹵甲烷進行反應后的反應混合物先用80ml飽和氯化銨溶液淬滅反應PH＝7-8，然后減壓濃縮除去有機溶劑，用40ml×3乙酸乙酯萃取，合并酯層用15ml×2飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。過濾后濾液在溫度為40℃濃縮全干，然后加入10ml無水乙醇放入冰箱冷凍，半小時后可選擇地加入晶種，10分鐘后有晶體析出，等充分結晶后過濾得到8.4g晶體。