[發明專利]8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯衍生物的新用途

無效

• 申請號: 201010134795.7
• 申請日: 2010-03-29
• 公開（公告）號: CN102204905A
• 公開（公告）日: 2011-10-05
• 發明（設計）人: 丁健;徐玉芳;謝華;錢旭紅;陳奕;陳卓;王藝;王新
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;華東理工大學
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61K31/497;A61K31/427;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 魯云博;朱梅

技術領域

本發明涉及8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。具體而言，涉及8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療結腸癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌及血液系統腫瘤的藥物中的用途。此外，本發明也涉及所述衍生物在制備FGFR1選擇性抑制劑的藥物和抗血管新生的藥物中的用途。

背景技術

近年來，以一些腫瘤細胞分化增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，發現選擇性作用于靶位點的高效、低毒、特異性強的新型抗癌藥物已成為當前抗腫瘤藥物研究開發的熱點方向。蛋白酪氨酸激酶(Protein?Tyrosine?Kinase，PTK)是一類具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，PTK功能的失調會引發生物體內一系列疾病。PTK異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗性密切相關。

FGFR(fibroblast?growth?factor?receptor)屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調節細胞增殖、凋亡、遷移、新生血管生成等多個過程。由于作用廣泛，FGFR及其他RTK在正常情況下受到嚴格調控。在腫瘤中，如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等，FGFR激活突變或者配體/受體過表達導致其持續激活，與腫瘤的發生、發展、不良預后等密切相關。

FGFR還與腫瘤新生血管生成密切相關。腫瘤在生長過程中，需要克服自身生長所引起的缺氧、低營養狀態，因此腫瘤組織會形成新生血管以提供氧氣和營養成分，促進腫瘤的生長。內皮細胞的增殖、遷移、管腔形成等過程是腫瘤組織形成新生血管的重要步驟。已有報道表明，FGFR1和FGFR2活性被抑制可顯著抑制腫瘤血管生成。因此，FGFR被認為是抗腫瘤重要靶點，FGFR小分子抑制劑的研發逐步受到更多的重視。

發明內容

中國專利(CN101633637)報道了一類新的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物。經大量深入且細致的篩選后，本發明人進一步發現這些化合物對多種腫瘤細胞均具有較強的抑制作用，其中部分化合物是FGFR1的選擇性抑制劑，并且測試結果表明這些化合物對FGFR1的抑制活性與其結構具有一定的構效關系。此外，研究證實這類FGFR1抑制劑(以化合物11為例)對血管內皮細胞的遷移、血管內皮細胞管腔生成以及新生血管生成有明顯影響，從而完成本發明。

因此，本發明提供了具有如下通式1所示結構的8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯衍生物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途：

其中，R₁為-CN、-COOR₃、-COOCH₂COSR₄或-COOCH₂COOR₅，R₂為H或-SR₆；

其中，R₃～R₅為C₁～C₆飽和或不飽和烴基或F取代的C₁～C₆飽和或不飽和烴基；R₆為C₁～C₆飽和或不飽和烴基、羥基或者五元或六元雜環基取代的C₁～C₆飽和或不飽和烴基、五元或六元雜環基或由C₁～C₃烷基取代的五元或六元雜環基；

所述五元或六元雜環基的雜原子選自：N、O或S中一種、二種或二種以上，雜原子數為1～3。

所述烴基，包括烷基、烯基和炔基；優選為烷基或烯基。

在本發明第一個優選技術方案中，R₁為-CN，R₂為-SR₆；

其中，R₆為C₁～C₆飽和或不飽和烴基、羥基或者五元或六元雜環基取代的C₁～C₆飽和或不飽和烴基、五元或六元雜環基或由C₁～C₃烷基取代的五元或六元雜環基；

所述五元或六元雜環基的雜原子選自：N、O或S中一種、二種或二種以上，雜原子數為1～3。