[發(fā)明專(zhuān)利]雙活性成分抗腫瘤藥物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010133858.7
• 申請(qǐng)日: 2010-03-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102198150A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉秀均;甄永蘇;鄭艷波;李毅;吳淑英
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所;浙江普洛康裕制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K33/24
• 分類(lèi)號(hào): A61K33/24;A61K31/704;A61K31/573;A61K31/519;A61K31/513;A61K31/407;A61K31/337;A61K31/198;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海金盛協(xié)力知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種具有抗腫瘤作用的藥物，尤其涉及一種包含雙嘧達(dá)莫、烏苯美司與地塞米松的藥物與抗腫瘤化療藥物的抗腫瘤藥物。

背景技術(shù)

目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物，其毒性是困擾腫瘤化療的一個(gè)突出問(wèn)題。尋找自身低毒，作用于腫瘤微環(huán)境的特定環(huán)節(jié)或分子靶點(diǎn)，以提高抗腫瘤效果或降低其毒性，成為研究抗腫瘤藥物的一個(gè)新途徑，也是臨床治療腫瘤的迫切需要。

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一種常見(jiàn)病。當(dāng)今世界，人們對(duì)抗腫瘤藥物的需求迫切。據(jù)2007的資料，全球新診斷的癌癥患者1200萬(wàn)人，因癌癥死亡760萬(wàn)人。據(jù)2007年我國(guó)城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成的資料表明：惡性腫瘤在我國(guó)城市和農(nóng)村的死亡原因構(gòu)成分別為28.5％和24.8％，均居于死亡原因的第一位.WHO資料表明：癌癥是主要的導(dǎo)致死亡的疾病，癌癥患者將持續(xù)增加。癌癥作為死亡原因，于2008占13.8％，2015將占15.2％，2030將占17.6％。抗腫瘤藥物則是銷(xiāo)售額增長(zhǎng)最快的藥物，近幾年在10類(lèi)藥物中其增長(zhǎng)率居第一位，預(yù)計(jì)2010年將達(dá)到600億美元。癌癥治療受到更大關(guān)注，將進(jìn)一步推動(dòng)抗腫瘤藥物研發(fā)。

當(dāng)今中國(guó)社會(huì)抗腫瘤新藥研發(fā)面臨較好的機(jī)遇：生物醫(yī)藥科學(xué)的發(fā)展，為研制新型抗腫瘤藥物提供重要的理論基礎(chǔ)與技術(shù)支持；醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，對(duì)治療重大疾病藥物提出更高的要求；國(guó)內(nèi)和國(guó)際市場(chǎng)的持續(xù)增長(zhǎng)需求，可能帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)效益；國(guó)家設(shè)立“重大新藥創(chuàng)制”重大專(zhuān)項(xiàng)，將大大促進(jìn)我國(guó)新藥研究與開(kāi)發(fā)。

目前研制抗腫瘤新藥的策略包括二方面：1.作用于腫瘤細(xì)胞的藥物：主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化起作用。2.調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的藥物：主要通過(guò)以下幾個(gè)方面起作用：(1)抑制腫瘤血管新生成或干擾腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)；(2)調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子；(3)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子分泌與生長(zhǎng)因子受體表達(dá)；(4)抑制特定酶的分泌與調(diào)節(jié)相應(yīng)抑制因子；(5)干擾腫瘤細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的物質(zhì)傳輸、攝取與外排。

目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物，其毒性是困擾腫瘤化療的一個(gè)突出問(wèn)題。尋找自身低毒，作用于腫瘤微環(huán)境的特定環(huán)節(jié)或分子靶點(diǎn)，以提高抗腫瘤效果或降低其毒性，成為研究抗腫瘤藥物的一個(gè)新途徑，也是臨床治療腫瘤的迫切需要。

雙嘧達(dá)莫(Dipyridamole，DPM)及其藥學(xué)上可接受的衍生物或類(lèi)似物如單哌潘生丁(mopidamole)、BIBW22BS、RA25或其藥學(xué)上可接受的鹽，為非硝酸酯類(lèi)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑，具有擴(kuò)張冠狀血管、促進(jìn)側(cè)支循環(huán)形成的作用。雙嘧達(dá)莫還具有抑制血小板凝聚，預(yù)防血栓形成的作用。

雙嘧達(dá)莫化學(xué)名為：2，2′，2″，2″′-[(4，-二哌啶基嘧啶并[5，4，-d]嘧啶-2，6-二基)雙次氮基]-四乙醇，分子式為C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量為504.63，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

雙嘧達(dá)莫是一種有效的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，通過(guò)阻斷平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白hENT1(NatMed，1997，3：89-93)和hENT2(Biochem.J，1997，328：739-43)而抑制核苷轉(zhuǎn)運(yùn)。核苷酸是構(gòu)成DNA和RNA大分子的亞單位，控制核苷酸的生物合成可影響細(xì)胞增殖。核苷酸的生物合成有兩條途徑，即從頭合成和核苷補(bǔ)救。目前用于腫瘤化療的抗代謝藥可抑制“從頭合成”，但不能阻斷“核苷補(bǔ)救”。因此，控制“核苷補(bǔ)救”途徑在腫瘤化療中具有重要意義。核苷轉(zhuǎn)運(yùn)是指細(xì)胞外核苷通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過(guò)程，是“核苷補(bǔ)救”的第一步。抑制核苷轉(zhuǎn)運(yùn)將可能阻斷“核苷補(bǔ)救”。本研究組的研究首次證明：雙嘧達(dá)莫作為核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑可增強(qiáng)抗代謝藥acivicin對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。阻斷核苷合成的補(bǔ)救途徑是抗腫瘤藥物的策略之一，能對(duì)抗外源性核苷對(duì)于抗代謝類(lèi)藥的抵消作用。

腫瘤治療方面，雙嘧達(dá)莫能夠增強(qiáng)多種抗腫瘤藥物如5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、阿霉素、依托泊苷、長(zhǎng)春花堿、順鉑等的細(xì)胞毒活性。分子機(jī)理研究表明雙嘧達(dá)莫一方面通過(guò)抑制“核苷補(bǔ)救”途徑增強(qiáng)核苷類(lèi)藥物的抗癌效果；另一方面，雙嘧達(dá)莫通過(guò)抑制P糖蛋白的活性，增加了P糖蛋白依賴(lài)的藥物在細(xì)胞內(nèi)的積累，從而增強(qiáng)了抗腫瘤藥物的生物活性(Cancer?Res，1993，53：1974-7)。