[發明專利]1-N-乙基慶大霉素C1a的制備方法

有效

• 申請號: 201010132962.4
• 申請日: 2010-03-26
• 公開（公告）號: CN101928311A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 封成軍;李興剛;胡東輝;畢曉明;蘇曉春;狄紹炎
• 申請（專利權）人: 常州方圓制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 翁堅剛

1.一種1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于具有以下步驟：

①將3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）慶大霉素C_1a的硅烷化反應，直至反應完全；

②將步驟①得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）慶大霉素C_1a與乙醛在二氯甲烷溶劑中在8℃～12℃的溫度下進行生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亞胺慶大霉素C_1a的N-烷基化反應；接著再與硼氫化鉀發生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a的還原反應，直至反應完全；

③用NaOH溶液水解步驟②得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a得到1-N-乙基慶大霉素C_1a的水解液；

④對步驟③得到的1-N-乙基慶大霉素C_1a水解液進行后處理得到1-N-乙基慶大霉素C_1a成品。

2.根據權利要求1所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟①中的六甲基二硅胺烷與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1.5∶1～5∶1；濃硫酸與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1∶20～1∶30。

3.根據權利要求2所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟①中的六甲基二硅胺烷與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為4∶1。

4.根據權利要求1所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟②的乙醛與步驟①中的3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為0.5∶1～2∶1。

5.根據權利要求4所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟②的乙醛與步驟①中的3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1∶1。

6.根據權利要求1所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟②中所述的還原反應在硼酸緩沖液中進行，硼酸緩沖液的pH為9～10。

7.根據權利要求1所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟④中所述的后處理是：將水解液通入弱酸性的樹脂分離柱中上柱，然后用純化水洗柱8h～9h，再用氨水溶液解析，至出口無旋光時換成乙醇水溶液解析，收集出口處純度≥90%的有效組分，收集液經濃縮、干燥后得到1-N-乙基慶大霉素C_1a。

8.根據權利要求7所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟④中的氨水溶液的濃度為0.1mol/L～0.4mol/L。

9.根據權利要求7所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟④中的乙醇水溶液的濃度為25wt%～40wt%。

10.根據權利要求1至9之一所述的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，其特征在于：步驟①中，在硅烷化反應完全后，蒸干三氯甲烷溶劑而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）慶大霉素C_1a；步驟②的N-烷基化反應是直接將步驟①得到的體系降溫至20℃～25℃，加入二氯甲烷，繼續降溫至8℃～12℃，再加入乙醛，攪拌下發生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亞胺慶大霉素C_1a的N-烷基化反應；步驟②中，在還原反應完全后，加熱回流蒸干二氯甲烷溶劑而得到3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a；步驟③的水解是直接對步驟②得到的體系加入NaOH溶液，加熱回流對3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a進行水解直至水解完全后，降溫而得到1-N-乙基慶大霉素C_1a的水解液。