[發明專利]1-N-乙基慶大霉素C1a的制備方法

有效

• 申請號: 201010132962.4
• 申請日: 2010-03-26
• 公開（公告）號: CN101928311A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 封成軍;李興剛;胡東輝;畢曉明;蘇曉春;狄紹炎
• 申請（專利權）人: 常州方圓制藥有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/00
• 代理公司: 常州市江海陽光知識產權代理有限公司 32214
• 代理人: 翁堅剛

技術領域

本發明涉及一種藥用原料的制備方法,具體涉及一種1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法。

背景技術

中國專利文獻CN1040177C（申請號93112412.3）公開了一種含1-N-乙基慶大霉素C_1a或其鹽的藥用制劑及制備方法。

其中由3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a（Ⅰ）制備1-N-乙基慶大霉素C_1a（Ⅴ）的方法是：直接用乙醛對3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a進行N-烷基化，然后用硼氫化鈉水溶液還原得到3,2',6'-三-N-乙酰基-1-N-乙基慶大霉素C_1a，然后用YPR-Ⅱ大孔樹脂柱純化，再用氫氧化鈉水解得到1-N-乙基慶大霉素C_1a的水解液，最后經后處理得到1-N-乙基慶大霉素C_1a（Ⅴ）的成品。該方法的不足在于：3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a中有3個羥基，直接進行N-烷基化會導致羥基也發生烷基化等副反應，從而導致其收率不高。另外在后處理時先采用強酸性的732（H⁺）樹脂吸附，再用高濃度的氨水解析，濃縮后再用YPR-Ⅱ大孔樹脂純化，最后再用乙醇洗脫，該方法的收率以慶大霉素C_1a計不到30%，以3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a計不到40%。

發明內容

本發明的目的是針對上述不足，提供一種收率較高的1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法。

實現本發明的技術方案步驟如下：一種1-N-乙基慶大霉素C_1a的制備方法，具有以下步驟：①將3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a與六甲基二硅胺烷在三氯甲烷溶劑中，在濃硫酸的催化作用下加熱至回流而發生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）慶大霉素C_1a的硅烷化反應，直至反應完全；②將步驟①得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）慶大霉素C_1a與乙醛在二氯甲烷溶劑中在8℃～12℃的溫度下進行生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）乙亞胺慶大霉素C_1a的N-烷基化反應；接著再與硼氫化鉀發生生成3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a的還原反應，直至反應完全；③用NaOH溶液水解步驟②得到的3,2',6'-三-N-乙酰基-5,2”,4”-三（三甲基硅基）-1-N-乙基慶大霉素C_1a得到1-N-乙基慶大霉素C_1a的水解液；④對步驟③得到的1-N-乙基慶大霉素C_1a水解液進行后處理得到1-N-乙基慶大霉素C_1a成品。

上述步驟①中的六甲基二硅胺烷與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1.5∶1～5∶1；濃硫酸與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1∶20～1∶30。

上述步驟①中的六甲基二硅胺烷與3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為4∶1。

上述步驟②的乙醛與步驟①中的3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為0.5∶1～2∶1。

上述步驟②的乙醛與步驟①中的3,2',6'-三-N-乙酰基慶大霉素C_1a的摩爾比為1∶1。

上述步驟②中所述的還原反應在硼酸緩沖液中進行，硼酸緩沖液的pH為9～10。

上述步驟④中所述的后處理是：將水解液通入弱酸性的樹脂分離柱中上柱，然后用純化水洗柱8h～9h，再用氨水溶液解析，至出口無旋光時換成乙醇水溶液解析，收集出口處純度≥90%的有效組分，收集液經濃縮、干燥后得到1-N-乙基慶大霉素C_1a。

上述步驟④中的氨水溶液的濃度為0.1mol/L～0.4mol/L。

上述步驟④中的乙醇水溶液的濃度為25wt%～40wt%。