[發明專利]一種合成Doranidazole中間體的非對映異構體的方法

無效

• 申請號: 201010131594.1
• 申請日: 2010-03-23
• 公開（公告）號: CN101805323A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 錢建彬;張廣明;劉飛鍵;陳軼之;吳祖望
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07D317/24
• 分類號: C07D317/24
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學領域，進一步涉及一種合成Doranidazole中間體的非對映異構體的方法。?

背景技術

(4RS，5SR)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷具有式I的結構：?

式I?

該化合物可以作為制備放射增敏劑抗癌藥Doranidazole的中間體，EP0632028公開了由4，5-雙酰氧甲基-1，3-二氧環戊烷合成Doranidazole的方法，反應式如下：?

式I化合物存在二氧環戊烷的兩個非對映立體異構體，即(4R，5R)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷和(48，55)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷，如式II、式III所示：?

式II????式III?

所述非對映立體異構體可以作為Doranidazole原料藥質量研究中的對照品，也可以作為合成具有相應立體構型的化合物的原料。

EP0632028公開了由D-酒石酸二乙酯經四部反應合成(4R，5R)-4，5-雙(乙酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷的方法，其中成環反應需兩步完成，用到二甲氧基甲烷(又叫甲縮醛)和五氧化二磷，二甲氧基甲烷沸點低，不穩定，易爆炸，五氧化二磷遇水劇烈放熱，因此該方法不便于工業放大操作。?

JP2001-158782公開了由1，4-二苯甲酰氧基丁四醇與多聚甲醛進行環合反應合成4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷的方法，歐洲專利EP72027公開了由1，4-二氯-2，3-丁二醇合成4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷的方法，日本專利特開平10-287657公開了由(2RS，3SR)-1，4-二苯甲酰氧基丁四醇合成(4RS，5SR)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷的方法，但是采用這些方法合成式II、式III所示化合物所需相應的的光學活性起始原料不易購買得到，且實際操產率及純度都不理想。?

發明內容

本發明解決的技術問題是提供一種合成Doranidazole中間體的非對映異構體的方法，所述異構體為(4R，5R)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷和(4S，5S)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷，該方法原料易得，所用原料和試劑較安全，便于操作。?

本發明提供的一種合成Doranidazole中間體的非對映異構體的方法，包含如下步驟：1)環化：以L-酒石酸二乙酯或D-酒石酸二乙酯為起始原料，以甲苯或苯為溶劑，以三氟化硼乙醚溶液為合環試劑，無水氯化鈣作為脫水劑，加入多聚甲醛反應縮合成環，反應完畢后加入三乙胺中和，過濾，濾液濃縮并純化得到(4R，5R)-4，5-雙(乙氧羰基)-1，3-二氧環戊烷?或(4S，5S)-4，5-雙(乙氧羰基)-1，3-二氧環戊烷。?

2)還原：將步驟1)所得的環化產物在四氫呋喃中，和氫化鋁鋰回流反應，降至0-5℃，加入氫氧化鈉溶液水解，過濾，濾液濃縮得到(4R，5R)-4，5-雙(羥甲基)-1，3-二氧環戊烷油狀物或(4S，5S)-4，5-雙(羥甲基)-1，3-二氧環戊烷油狀物。?

3)酰化：將步驟2)所得油狀物在二氯甲烷中，在有機堿存在下，低溫加入苯甲酰氯，室溫反應，反應液純化得到(4R，5R)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷或(4S，5S)-4，5-雙(苯甲酰氧甲基)-1，3-二氧環戊烷。?

進一步優化，步驟1)環化反應為在78-82℃反應1-4小時，反應完的反應液加入有機堿如三乙胺，與腐蝕性的三氟化硼成鹽，以便于后續處理，步驟2)中回流反應時間為1-3小時，所述氫氧化鈉溶液為2N氫氧化鈉溶液；?

步驟3)酰化反應所用有機堿可選自三乙胺，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶中的一種或幾種，優選三乙胺和N，N-二甲基氨基吡啶的混合，反應時間優選1-3小時。?

研究中發現步驟1)的產物復雜，特別是酯基易水解，需色譜柱純化后才能進行下一步反應，而通過用多種堿中和的試驗發現，采用有機堿三乙胺進行中和能有效避免水解。步驟3)的終產物的純化優選采用色譜柱純化。?