[發明專利]包載藥物類脂微粒的制備方法

有效

• 申請號: 201010131352.2
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN102188711A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 魯翠濤;趙應征
• 申請（專利權）人: 魯翠濤
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K47/32;A61K9/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

【技術領域】

本發明屬于藥物制劑學領域，更具體地說，本發明涉及一種包載藥物類脂微粒的制備方法。

【背景技術】

類脂微粒是由類脂質體衍化而來。類脂質體亦稱泡囊(niosomes)，系指用非離子型表面活性劑等類脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡，其特點是穩定性高于脂質體，可克服脂質體因磷脂氧化而帶來的毒性，因而成為很有前途的新型藥物的傳遞系統。

類脂質體用于包裹藥品，可減免或減少環境因素對藥品的影響，延長藥品在體內的有效作用時間，提高藥品在體內的有效生物利用度，并可降低藥品的毒副作用，尤其適用于具生物活性的大分子藥品及熱不穩定藥品的靶向治療。

近年隨著類脂材料的迅速發展，類脂質體已經發展成為類脂微粒，其范圍不僅限于液體核心的類脂泡囊(即狹義的類脂質體)，也有膠體為核心的類脂微球，還有氣體為核心的類脂空泡。并且根據需要，類脂微粒可以將粒徑限定于微米級或納米級，尤其是納米級類脂微粒在靶向控釋、增強藥物穩定性、提高載藥量、批量化生產和滅菌等方面具有較明顯的優點。

目前直接用類脂微粒包載藥物，特別是包載水溶性藥物時，包封率通常較低。此外由于藥物極性原因，導致藥物在類脂微粒中分布不均勻，突釋效應明顯，不能滿足藥典相應的規定。而為提高水溶性藥物包封率采用的技術操作較為繁瑣，重現性差，很難工業化批量制備。

固體分散體的概念最早是在1961年Sekiguchi等提出的。固體分散體的作用特點：①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率：難溶性藥物制成固體分散體后，藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態分散在載體中，比表面積增加，溶出速度加快。②延緩釋藥速度：固體分散體技術已經被應用于緩釋制劑的產品開發中，通過選用適宜的載體材料，可以獲得不同釋藥速度的緩釋固體分散體。③提高難溶性藥物的生物利用度：難溶性藥物不易被機體吸收，在臨床應用上受到了一定限制，采用固體分散體技術，可使難溶性藥物達到高度分散均相狀態，從而保證其制劑的吸收與利用，提高生物利用度。④提高藥物的穩定性：不穩定藥物制成固體分散體后可以增加穩定性，使制劑的質量易于控制，且可降低成本。

目前，固體分散體技術還多是應用于固體口服制劑中，未見將其應用到微粒載體制備技術中的報道。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是針對現有制備包載藥物類脂微粒的不足之處，提供一種解決方案。

我們在制備包載藥物的類脂微粒實驗中發現，由于藥物極性差異大，藥物很難均勻包載于類脂微粒中。水溶性藥物制成類脂微粒時，因藥物分布于類脂微粒表面，容易產生突釋效應；但脂溶性藥物制成類脂微粒時，因藥物完全包埋于類脂微粒內部，藥物很難釋放出來，從而達不到規定的釋藥濃度。但是有一些兩親性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮等，與類脂微粒親和力高，并且很容易分散于水、中等極性甚至弱極性有機溶劑中。因此我們首先制備藥物固體分散體，然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機溶劑中制備載藥類脂微粒。結果發現藥物包封率提高，突釋效應降低。

經過多次試驗，為改善類脂微粒包載藥物的制備方法，本發明采用了以下的技術方案：

本發明的一種包載藥物類脂微粒的制備方法，是將藥物分散于溶解或熔融狀態的兩親性高分子材料體系中，急速降溫處理得到藥物固體分散體，然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機相體系中，按照類脂微粒制備方法，制成包載藥物的類脂微粒，實現藥物均勻包載在于類脂微粒中，提高藥物在類脂微粒的包封率，減少包載藥物類脂微粒的突釋效應。

上述的藥物是指發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的中藥有效成分、化學藥物、氨基酸、多肽或蛋白藥物。

上述的兩親性高分子材料是指藥學上公認的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚乙烯醇。

上述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑，類脂成分選自藥學中公認類脂質成分，包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12～30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物，表面活性劑包括：吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇。

上述的有機相是指碳數10以內的直鏈、支鏈的醇、酮、酯、醚和鹵代烷，包括乙醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷。

上述的有機相體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、高分子骨架支持劑、抗氧劑、穩定劑、pH調節劑。

上述的包載藥物的類脂微粒粒徑可以是微米級或納米級。