[發明專利]透明質酸鍶鹽系列化合物及其制備方法以及在醫藥中的應用

無效

• 申請號: 201010130826.1
• 申請日: 2010-03-24
• 公開（公告）號: CN101831004A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發明（設計）人: 章云;沈佳;方煜宇;張健
• 申請（專利權）人: 章云
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K31/728;A61P19/10;A61P19/08;A61P35/00;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及透明質酸鍶鹽系列化合物，制備該化合物的方法。

本發明也涉及所述的透明質酸鍶鹽化合物及其組合物在醫療、制藥與保健品領域方面的應用。

背景技術

骨質疏松癥是一種骨組織疾病，其特征為骨密度降低和骨組織微結構改變。表現為骨脆性提高和易發生骨折，后者以脊椎、髖部和腕處最為常見。骨質疏松不僅使人容易骨折和骨折難于修復，同時也帶來疼痛和可能引起骨骼變形及一些其它的健康問題。骨質疏松癥是目前是一種常見病，其發病率也在快速升高。

骨質疏松癥的藥物防治目標是借助藥物的抗骨質吸收功能以維持骨量和促進骨形成能力，提高骨質量，增強骨強度，提高骨折閾值。目前使用的防治骨質疏松癥的藥物主要由骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。這兩類藥物可以增加骨密度和降低骨折的發生率，在各國已被普遍認可的有：雙膦酸鹽類(BPS)、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)、甲狀旁腺素(PTH)；在有些國家已被認可的有：BPS中的羥乙基雙膦酸鹽(ETI)、活性維生素D制劑等。

雙膦酸鹽是內源性焦磷酸鹽的合成類似物，對固相磷酸鈣有著顯著的親和力，能牢固的結合到骨礦物質表面，取代了骨基質的焦磷酸鹽，抑制破骨細胞的過量吸收，近20年以來，雙膦酸鹽類藥物已經發展成為最有效的骨吸收抑制劑。目前應用最廣的為羥乙基雙膦酸鹽、阿倫膦酸鹽(ALN)、利塞膦酸鈉(RIS)，后兩者為FDA所認可。臨床使用的趨勢是選用第3代藥物(ALN，RIS)，但是，該雙膦酸鹽類藥物可引起許多胃腸道癥狀，如腹痛、消化不良、腹瀉或便秘，還可能發生嚴重的胃腸道反應和食管反應如食管炎、糜爛和潰瘍。因而該類藥物順應性低，臨床使用存在嚴格的規定。

降鈣素是甲狀腺濾泡旁C細胞分泌的由32個氨基酸組成的單鏈多肽激素。降鈣素可使中軸骨骨礦物質明顯增加，外周骨骨量丟失明顯減慢，骨折發生率顯著下降；還可作用于中樞神經系統，具有明顯的止痛作用，故適用于治療有高發傾向的骨質疏松癥和椎骨骨折引起的疼痛。臨床的藥物有鮭魚降鈣素(沙摩多寧)、鰻魚降鈣素(益鈣寧)、豬降鈣素(米鈣息)。不良反應主要為變態反應，長期使用會引起低血鈣癥和繼發性甲狀腺功能亢進。

PTH是調節鈣、磷代謝及骨轉換最為重要的肽類激素之一，它能夠精細調節骨骼的合成代謝及分解代謝過程。美國禮來公司發現，利用一種刺激成骨細胞的天然促蛋白合成激素PTH(甲狀旁腺激素)能通過骨重建來治療骨質疏松，2002年11月他們推出的重組產品PTH激素片段的類似物PTH1-34被美國FDA批準用于骨質疏松癥的防治，在美國用于男性和女性骨質疏松(商品名：Forteo)和在歐洲用于女性(商品名：Forsteo)。此外，Forteo還有另一個令人感興趣的可能用途，即加速骨折修復，目前在臨床試驗中。然而，它的用途受到下列因素的限制，首先它價格高昂，基本上是相當于10倍于最昂貴的替代治療，另外它的安全性受到質疑，大鼠試驗中出現骨癌，盡管迄今對人似乎是安全的，為此，Forteo并未被認為是二膦酸鹽的最佳替代物。

我們認為，治療骨質疏松癥不僅需要抑制骨吸收，更需要刺激骨形成以增加骨量。目前臨床上使用的藥物大都屬于前者，而雙重作用藥物的開發應用是當今治療骨質疏松新藥研究的主要方向。