[發(fā)明專利]蛇床子素衍生物及其制備方法和在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010128441.1
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN102190645A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 尤麗莎;王新宏;安睿
• 申請（專利權(quán)）人: 上海中醫(yī)藥大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 潘詩孟

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及蛇床子素衍生物，該類化合物具有對MCF-7細胞的抑制作用，其中某些具有明顯的抑制作用，可用于制備治療乳腺癌藥物的先導化合物。本發(fā)明還涉及蛇床子素衍生物的制備方法及其在制備抗乳腺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

蛇床子為傘形科(Umbelliferae)蛇床屬植物蛇床(Cnidium?monnieri(L.)Cusson)的干燥成熟果實，在我國各地區(qū)均有生長分布，自然資源十分豐富。蛇床子性溫，味辛苦，歸腎經(jīng)，有小毒。外用燥濕殺蟲止癢，內(nèi)服溫腎壯陽，祛風燥濕。用于治療陽痿，宮冷，寒痹腰痛，外治滴蟲性陰道炎，手、足癬感染等。中藥常用劑量3～9g。蛇床子總香豆素和蛇床子素作為中藥蛇床子的主要有效成分，具有眾多的藥理作用，且具有毒性低，安全范圍廣的優(yōu)點。已知蛇床子具有抗菌，抗病毒，抗變態(tài)反應(yīng)，抗炎，抗骨質(zhì)疏松及補腎壯陽性激素樣作用。近年發(fā)現(xiàn)蛇床子素對多種實驗?zāi)[瘤有明顯的抑制活性，引起了人們的普遍關(guān)注。

日本系川秀治等首先發(fā)現(xiàn)中藥蛇床子有明顯的抗腫瘤活性，其對小鼠S₁₈₀腹水癌有抑制活性，與空白對照組比抑制率在60％以上(給藥組腹水生長率為10％～40％)，從而引發(fā)對蛇床子中抗腫瘤活性成分的研究。后來Gawron等對蛇床子中一些香豆素成分進行了體外培養(yǎng)癌細胞(Hela-S₃)生長抑制作用的研究，發(fā)現(xiàn)它們在含量大于5μg·mL^-1時均有抑制癌細胞增殖的作用，對Hela細胞抑制強度順序是蛇床子素＞花椒毒酚＞異虎耳草素＞佛手柑內(nèi)酯＞花椒毒素＞歐芹屬素乙，以蛇床子素的抑瘤活性最強。另有研究表明：蛇床子素對肺腺癌A549，B16黑色素瘤4A5，CCRF-HSB-2和TGBC11TKB腫瘤細胞的半數(shù)抑制濃度(IC₅₀)分別為51，59，50，39μmol·L^-1；對胃腺癌細胞MK-1、人宮頸癌傳代細胞Hela和B16F10細胞均有明顯的抑制活性，其ED₅₀分別為82.7，53.0和61.3μg·mL^-1。周俊等于又進行了蛇床子素體內(nèi)抑瘤活性的實驗研究，結(jié)果表明：蛇床子素劑量為1.5μg·g^-1·d^-1對肺腺癌和肺鱗癌的抑制率分別為50.0％和69.5％，對肺癌標志物DR-70也有明顯降低作用。

Wall等采用Ames試驗對蛇床子素進行了抗誘變研究，結(jié)果表明，該化合物對苯并芘誘變性的抑制作用顯示了特殊的高活性；日本Fijioka等也發(fā)現(xiàn)蛇床子素對氨基萘、乙酰氨基芴和硝基芴等誘導的突變有明顯抑制活性。殷學軍等報道蛇床子素對黃曲霉素B1的誘變性具有較高的抑制活性，而且在環(huán)磷酰胺誘發(fā)的染色體畸變和嗜多染紅細胞微核的抑制作用中也顯示出較高的活性，而其本身無誘變性。

沈秀等進行了蛇床子素對小鼠體內(nèi)3種瘤株(小鼠宮頸癌U₁₄、肉瘤S₁₈₀、肝癌H₂₂)抑瘤活性的研究和對肝、脾、胸腺等器官損傷情況的考察，發(fā)現(xiàn)3種瘤譜使用蛇床子素均有明顯的抑瘤效果，并且蛇床子素對小鼠的肝、脾指數(shù)和胸腺指數(shù)幾乎無影響。表明蛇床子素具有低毒、高效的抑瘤活性，這是其區(qū)別于一般腫瘤藥物的顯著特征。眾所周知，目前臨床常用治療腫瘤藥物多為毒性較大的藥物，對人體的損害也很嚴重，如環(huán)磷酰胺、順鉑等主要損傷造血和免疫功能，毒副作用稍小一點的抗腫瘤藥物則價格較高，如紫杉醇等。

綜上所述，蛇床子素不僅有直接的抑瘤作用，還具有抗誘變及免疫功能增強作用，同時具有低毒的特性，因此課題組選擇蛇床子素作為先導化合物開展進一步的研究工作。蛇床子素在蛇床子中的含量約為1％，化學名為7-甲氧基-8-異戊烯基香豆素。結(jié)構(gòu)如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類具有明顯抗乳腺癌細胞MCF-7的蛇床子素衍生物，并提出該類蛇床子素衍生物的制備方法，同時提供該類蛇床子素衍生物的醫(yī)藥用途。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的蛇床子素衍生物，是具有如下結(jié)構(gòu)式I或II的化合物：

其中：R1為(取代的)烷基或(C1-C4)羧酸及其衍生基團；R2為(取代的)芳香環(huán)或芳雜環(huán)；R3為H，(C1-C4)烷基或取代烷基。

優(yōu)選地，本發(fā)明上述蛇床子素衍生物中，具有結(jié)構(gòu)式I的化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式1～16的化合物；具有結(jié)構(gòu)式II的化合物為具有如下結(jié)構(gòu)式17～24的化合物：