[發(fā)明專利]析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010128427.1
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN101874784A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李寧;慕曉軍
• 申請（專利權(quán)）人: 貝沃特醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/44;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61K45/08;A61K31/4422;A61K31/635;A61P9/12;A61P7/10
• 代理公司: 上海浦一知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31211
• 代理人: 王函

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于口服藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)的一種制粒方法，尤其涉及一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法；此外，本發(fā)明還涉及由該方法制得的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒。

背景技術(shù)

長期以來，在藥物制劑領(lǐng)域尤其是口服固體制劑領(lǐng)域，為克服在制劑產(chǎn)品研發(fā)過程中由微粉和粉末狀原料藥或輔料的粉體性質(zhì)帶來的各種問題，譬如制劑終產(chǎn)品的活性藥物成分均勻度不佳、片劑處方的耐壓性不好(粉體流動性差)、物料損失較大和生產(chǎn)過程中揚(yáng)塵較大等，通常會考慮先通過濕法或干法等不同的途徑對粉末狀原材料進(jìn)行制粒后再進(jìn)行混勻、壓片或包衣、裝膠囊等步驟，以改善上述所列固體制劑過程中常見的問題。而制粒的直接結(jié)果就是將粉體流動性較差的粉末狀原材料改造成流動性較好的類球狀顆粒，粒徑通常在0.5到2mm。盡管如此，要通過以上所述常規(guī)的制粒方法合成粒徑小于0.5mm的顆粒以獲得更好的藥物釋放表面積和膠囊載入量是有較大困難的，同時，制出顆粒的形狀只是不很規(guī)則的類似球體形狀且顆粒表面也很不規(guī)則，易造成顆粒與顆粒間藥物釋放速率的較大差別。另外，在合成緩控釋藥物顆粒時，往往需要兩步完成，即制粒后再進(jìn)行緩控釋膜包衣，從而造成生產(chǎn)時間和成本上的直接負(fù)面影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒及其制備方法，以獲得范圍更大的顆粒粒徑、更加近似于球體的顆粒形狀、更規(guī)則和光滑的顆粒表面以及更可控的藥物體內(nèi)外釋放速率，且該方法能減少生產(chǎn)時間并降低生產(chǎn)成本。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒，包括以下重量份的組分：水難溶性藥物4.0-9.0份、緩控釋聚合物0.1-2.0份和微球粒架橋劑1-4.0份。

所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有藥物化合物，優(yōu)選為硝苯地平或速尿；所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內(nèi)的釋放速度或?qū)⑺幬镌谌梭w內(nèi)的釋放控制在一定時間內(nèi)的聚合物，該緩控釋聚合物優(yōu)選石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸-丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混懸液中分散的藥物微晶體通過毛細(xì)管張力相對聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的具一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)，所述微球粒架橋劑優(yōu)選桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、葡萄籽油或菜籽油。

此外，本發(fā)明還提供該析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，該方法以反相溶劑結(jié)晶析出方法并結(jié)合緩控釋聚合物溶劑揮發(fā)制粒法一步完成藥物微球化(一步微球制粒)。同時，可以通過對處方和關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制獲得較0.5到2mm的范圍更大的顆粒粒徑、更加近似于球體的顆粒形狀、更規(guī)則和光滑的顆粒表面以及更可控的藥物體內(nèi)外釋放速率。

如圖1所示，本發(fā)明析出結(jié)晶藥物緩控釋微球制粒法主要包括如下步驟：

(1)將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中形成1-20％(w/v，質(zhì)量體積百分比)的藥物溶液；

(2)將上述藥物溶液加入該藥物的反相溶劑中并攪拌以形成該藥物的微晶體；該藥物溶液與該反相熔劑的體積比為1∶(5-1000)；

(3)待藥物微晶體在其反相溶劑中的混懸液完全形成并穩(wěn)定后，往該微晶混懸液里加入事先制備好的含有緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液，并保持?jǐn)嚢枰孕纬伤幬镂⑶蛄＃辉撊芤褐芯徔蒯尵酆衔锘蛭⑶蛄＜軜騽┑臐舛葹?-40％(w/v)，緩控釋聚合物與微球粒架橋劑的比例為1∶(0.1-1)；

(4)待藥物微球粒完全形成，同時用于溶解緩控釋聚合物及微球粒架橋劑的溶劑完全揮發(fā)后，停止攪拌，然后將藥物微球粒由藥物的反相溶劑中過濾出來并干燥。

步驟(1)中，所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有藥物化合物，優(yōu)選為硝苯地平或速尿；所述藥物的良溶劑為良溶劑極性與藥物化合物相似的溶劑，該藥物化合物在該溶劑中的溶解度較高，例如丙酮就是某些水難溶藥物如硝苯地平和速尿等化合物的良溶劑，良溶劑可以是丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇和PEG等。所述將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中，可采用加熱幫助溶解，該加熱溫度應(yīng)低于使用的良溶劑的沸點(diǎn)，該加熱溫度不高于150℃。

步驟(2)中，所述反相溶劑是極性與該藥物相反的溶劑，該藥物在該溶劑中的溶解度較低，例如純化水或去離子水即水難溶藥物如硝苯地平和速尿等化合物的反相溶劑。所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時間為0.5-2小時，通過控制該攪拌的速度來控制形成的微晶體的晶體粒徑。