[發明專利]析出結晶藥物緩控釋微球粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201010128427.1
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN101874784A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 李寧;慕曉軍
• 申請（專利權）人: 貝沃特醫藥技術(上海)有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K47/44;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61K45/08;A61K31/4422;A61K31/635;A61P9/12;A61P7/10
• 代理公司: 上海浦一知識產權代理有限公司 31211
• 代理人: 王函

1.一種析出結晶藥物緩控釋微球粒，其特征在于，包括以下重量份的組分：水難溶性藥物4.0-9.0份、緩控釋聚合物0.1-2.0份和微球粒架橋劑1-4.0份。

2.如權利要求1所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒，其特征在于，所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有藥物化合物，該水難溶性藥物為硝苯地平或速尿；所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內的釋放速度或將藥物在人體內的釋放控制在一定時間內的聚合物，該緩控釋聚合物是石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸-丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混懸液中分散的藥物微晶體通過毛細管張力相對聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的具一定揮發性的液狀物質，所述微球粒架橋劑是桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、葡萄籽油、菜籽油或其它有一定揮發性的液狀物質。

3.一種如權利要求1或2所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中形成1-20％(w/v)的藥物溶液；

(2)將上述藥物溶液加入該藥物的反相溶劑中并攪拌以形成該藥物的微晶體；該藥物溶液與該反相熔劑的體積比為1∶(5-1000)；

(3)待藥物微晶體在其反相溶劑中的混懸液完全形成并穩定后，往該微晶混懸液里加入事先制備好的含有緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液，并保持攪拌以形成藥物微球粒；該溶液中緩控釋聚合物或微球粒架橋劑的濃度為1-40％(w/v)，緩控釋聚合物與微球粒架橋劑的比例為1∶(0.1-1)；

(4)待藥物微球粒完全形成，同時用于溶解緩控釋聚合物及微球粒架橋劑的溶劑完全揮發后，停止攪拌，然后將藥物微球粒由藥物的反相溶劑中過濾出來并干燥。

4.如權利要求3所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0.01mg/mL的所有藥物化合物，該水難溶性藥物為硝苯地平或速尿；所述藥物的良溶劑為極性與該藥物相似的溶劑，該藥物在該溶劑中的溶解度較高，該藥物的良溶劑是丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇或PEG。

5.如權利要求3或4所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中，可采用加熱幫助溶解，該加熱溫度應低于使用的良溶劑的沸點，該加熱溫度不高于150℃。

6.如權利要求3所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述反相溶劑是極性與該藥物相反的溶劑，該藥物在該溶劑中的溶解度較低，該反相溶劑是純化水或去離子水。

7.如權利要求3或6所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時間為0.5-2小時，通過控制該攪拌的速度來控制形成的微晶體的晶體粒徑。

8.如權利要求1所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內的釋放速度或將藥物在人體內的釋放控制在一定時間內的聚合物，該緩控釋聚合物是石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸-丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混懸液中分散的藥物微晶體通過毛細管張力相對聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的具一定揮發性的液狀物質，所述微球粒架橋劑是桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、葡萄籽油、菜籽油或其它有一定揮發性的液狀物質；該溶液中的溶劑是對微球粒架橋劑和緩控釋聚合物均有比較好的溶解性且具一定揮發性的液狀有機化合物，該溶劑為氯仿、異丙醇、甲醇、乙醇或二氯甲烷。

9.如權利要求3或8所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時間為0.5-2小時；所述藥物微球粒的粒徑通過對步驟(3)攪拌速度的控制和調整微球粒架橋劑在含有緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液中的濃度1-40％(w/v)加以控制。

10.如權利要求3所述的析出結晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于：步驟(4)完成后，所述藥物由該藥物微球粒中釋放出來的速度通過選擇藥物和所采用的緩控釋聚合物的類型和/或調整藥物與緩控釋聚合物的比例以及藥物與微球粒架橋劑的比例加以控制，該藥物與緩控釋聚合物的比例為1∶(0.1-1)，該藥物與微球粒架橋劑的比例為1∶(0.1-1)。