[發明專利]制備氧化磷脂的改進方法

有效

• 申請號: 201010128184.1
• 申請日: 2005-07-10
• 公開（公告）號: CN101891760A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: G·哈爾佩林;E·科瓦勒維斯基-伊沙伊
• 申請（專利權）人: 脈管生物生長有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10;C07C69/708;C07C67/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 付磊

本申請是專利申請號為200580029218.9(國際申請號為PCT/IL2005/000735)、申請日為2005年7月10日、發明名稱為“制備氧化磷脂的改進方法”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及合成化學領域，且更具體而言，涉及用于制備氧化磷脂、其衍生物、類似物及鹽的新的合成方法。

背景技術

藥理學領域中，修飾的磷脂在許多應用中是已知的。在美國專利號5,985,292中，公開了經皮和經膜應用的組合物，其混合了含脂溶性活性化合物的磷脂。在美國專利號6,261,597、6,017,513和4,614,796中，公開了混合了用于藥物遞送的脂質體和生物載體的磷脂衍生物。在美國專利號5,660,855中，公開了氨基甘露糖衍生化的膽固醇的類脂結構，其適于以平滑肌細胞和組織為靶標，在脂質體中制成制劑。這些制劑的目標是使用PTCA操作以減少動脈中的再狹窄。

脂質體治療動脈粥樣硬化的用途已進一步公開于如WO95/23592的PCT專利申請公布中。其中公開了單室脂質體的藥物組合物，其可以包含磷脂。在WO?95/23592中公開的磷脂最佳地針對于從動脈粥樣化斑塊中溢出的膽固醇，且通常是非氧化磷脂。

已知模仿血小板激活因子(PAF)結構的修飾的磷脂衍生物是具有藥學活性的，發揮例如血管滲透性、血壓和心臟功能抑制的功能。在美國專利號4,778,912中，顯示一組這類衍生物具有抗癌活性。

在美國專利號4,329,302中，公開了合成的1-O-烷基醚或1-O-脂肪酰基磷酸甘油化合物，其為可用于調節血小板激活的溶血卵磷脂衍生物。在美國專利號4,329,302中，公開了溶血卵磷脂的短鏈酰化作用，其產生帶血小板激活生物載體的化合物，與長鏈的酰化作用相反，并公開了在模仿PAF方面，1-O-烷基醚在生物學上優于相應的1-O-脂肪酰基衍生物。

關于高血壓，各種磷脂的生物活性的結構效應已被Tokumura等研究(Journal?of?Pharmacology?and?Experimental?Therapeutics.July1981，Vol.219，No.1)及在美國專利號4,827,011中研究。

在瑞士專利CH?642,665中，公開了有一定生理效應的修飾的磷脂醚衍生物。

Davies等(J.Biol.Chem.2001，276：16015)教導了氧化磷脂作為過氧化物酶體增生物激活受體激動劑的用途。

在美國專利號6,838,452和在WO?04/106486中(其作為參考引入，如同完全闡述于此)，通過本代理人，公開了定義明確的氧化磷脂以及其它合成的氧化LDL(低密度脂蛋白)組分的制備。據報道，該公開的化合物在治療動脈粥樣硬化和相關疾病，以及自身免疫疾病和炎性病癥中是非常有效的。有進一步報道，氧化磷脂調節了對氧化LDL的免疫應答。有進一步報道，作為治療劑，醚化的氧化磷脂通常優于對應的酯化的氧化磷脂。

通過動脈粥樣化斑塊中豐富的自由基作用和酶促反應而在體內發生磷脂氧化。在體外，氧化磷脂的制備通常包括天然LDL或LDL磷脂組分的簡單化學氧化作用。研究氧化LDL作用的研究者使用了例如亞鐵離子和抗壞血酸(Itabe，H.等，J.Biol.Chem.1996；271：33208-217)以及硫酸銅(George，J.等，Atherosclerosis.1998；138：147-152；Ameli，S.等，Arteriosclerosis?Thromb?Vase?Biol?1996；16：1074-79)以產生氧化的，或輕度氧化的磷脂分子，其與那些與斑塊組分相關的分子相似。同樣地，在小鼠中已顯示制備的分子與動脈粥樣化形成相關的自動抗原相同(Watson?A.D.等，J.Biol.Chem.1997；272：13597-607)，并能誘發保護性的抗動脈粥樣硬化的免疫耐受(1999年9月30日提交的Shoenfeld等的美國專利申請號09/806,400)。同樣地，在美國專利號5,561,052中，公開了制備氧化類脂和磷脂的方法，其使用磷酸銅和超氧物歧化酶以制備氧化精氨基琥珀酸或亞油酸和氧化LDL，作為診斷用途。

上述用于制備氧化磷脂的氧化技術涉及非特異性反應并產生氧化產物的混合物。當該產物合并于藥物組合物中時，非特異性反應降低了產量，需要進一步的分離步驟，并增加了不期望的副反應的擔憂。