[發(fā)明專利]一種巖白菜素、鹽酸西替利嗪復(fù)方口服劑型

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010127015.6
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN101797253A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃園;李鳳;張志榮
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61K31/366;A61K9/36;A61P11/00;A61P11/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種巖白菜素/鹽酸西替利嗪復(fù)方口服劑型，尤其是涉及一種胃滯留漂浮型緩釋片。

背景技術(shù)

慢性支氣管炎和支氣管哮喘是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，我國患病率高達(dá)1～4％。隨著年齡增長，患病率增加，50歲以上人群的患病率高達(dá)15％或更多。臨床表現(xiàn)為長期反復(fù)咳嗽、咳痰，并伴有氣喘、氣促、呼吸困難等癥狀。若不能及時(shí)控制，反復(fù)遷延，可惡化發(fā)展為慢性阻塞性肺氣腫、肺源性心臟病等，嚴(yán)重危害人類健康，甚至導(dǎo)致死亡。

巖白菜素具有良好的鎮(zhèn)咳祛痰作用，可提高免疫力。《中華人民共和國藥典》2005年版將其收載為鎮(zhèn)咳祛痰藥，是治療慢性支氣管炎的常用藥(中國藥典2005年版，一部)。巖白菜素對咳嗽中樞有選擇性抑制作用，不良反應(yīng)小，且連續(xù)使用不產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)還具有護(hù)肝、抗病毒、促進(jìn)病變組織恢復(fù)等作用(夏從龍等，巖白菜素的研究進(jìn)展，時(shí)珍國醫(yī)國藥，2006，17(3)：432～433)。

目前，巖白菜素的劑型有普通片劑、滴丸、口含片、分散片等，但本品為一種親脂性較弱的有機(jī)弱酸，進(jìn)入胃腸道后不易透過脂質(zhì)雙分子層，并在中性和堿性條件下易分解，脂溶性低，透膜性差(李鳳等，巖白菜素理化性質(zhì)的研究，中國藥學(xué)雜志，2009，44(2)：92～95)。文獻(xiàn)報(bào)道狗和人口服巖白菜素后，吸收快但不完全，口服1h后尿中即出現(xiàn)原形藥物。犬肌注大劑量后1～4h出現(xiàn)血藥濃度高峰，2～7h出現(xiàn)尿藥濃度高峰(王剛、麻兵繼，巖白菜素的研究概況，安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，21(6)：59～61)。

造成巖白菜素口服生物利用度低的原因主要與其溶解度低、透膜性差、腸內(nèi)不穩(wěn)定及體內(nèi)代謝迅速有關(guān)。針對其吸收的理想部位在胃和小腸上部這一特征，可設(shè)想將巖白菜素制成能在胃內(nèi)滯留，或加入適宜的穩(wěn)定劑制成在胃腸道內(nèi)緩慢釋放的劑型，再加入冰片、卵磷脂等有效的吸收促進(jìn)劑，則能大大提高生物利用度(論文：巖白菜素的生物藥劑學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)研究)。

目前上市的巖白菜素復(fù)方普通制劑中添加了第一代H1受體拮抗劑-馬來酸氯苯那敏，其具有較強(qiáng)的H1受體阻斷作用，可減輕過敏引起的呼吸道癥狀。近年來研究證明對某些哮喘病人有滿意療效，可增強(qiáng)哮喘性支氣管炎和毛細(xì)支氣管炎的治療效果，改善喘憋、促進(jìn)哮鳴音消失和縮短病程。但該藥物脂溶性較強(qiáng)，易透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)有抑制作用，從而產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜、嗜睡、乏力等副作用。同時(shí)，馬來酸氯苯那敏口服后血藥濃度3～6h達(dá)峰值，作用持續(xù)時(shí)間4～6h，主要在肝臟代謝，首過效應(yīng)較明顯，需多次給藥(李明華，抗過敏藥物的種類、藥理學(xué)和臨床應(yīng)用，中國臨床醫(yī)生，2003，31(9)：15～18)。

因此，巖白菜素現(xiàn)有復(fù)方普通制劑的療效仍存在一些不盡如人意之處：一方面是巖白菜素生物利用度低的缺點(diǎn)；另一方面，馬來酸氯苯那敏因同時(shí)兼具抗膽堿及較強(qiáng)的中樞神經(jīng)抑制作用，易引起嗜睡、眩暈、頭痛等不良反應(yīng)。且兩藥均存在服藥次數(shù)多的缺點(diǎn)，顯然不能滿足慢性支氣管炎和支氣管哮喘患者的長期用藥要求。尋找合適的劑型，同時(shí)，尋找平喘作用佳、作用時(shí)間長、對中樞鎮(zhèn)靜作用小的H1受體拮抗劑也勢在必行。

本發(fā)明經(jīng)過研究，選擇對慢性支氣管炎具有良好鎮(zhèn)咳、祛痰作用的巖白菜素，輔以平喘作用佳、作用時(shí)間長、對中樞鎮(zhèn)靜作用小的第二代H1受體拮抗劑鹽酸西替利嗪，提出了巖白菜素/鹽酸西替利嗪藥物組合，并將其制成胃滯留漂浮型緩釋片，較傳統(tǒng)組合的普通劑型更有效、更安全，患者的順應(yīng)性高。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明選擇對慢性支氣管炎具有良好鎮(zhèn)咳、祛痰作用的巖白菜素，輔以平喘作用佳、作用時(shí)間長、對中樞鎮(zhèn)靜作用小的第二代H1受體拮抗劑鹽酸兩替利嗪，提出了巖白菜素/鹽酸西替利嗪藥物組合。

鹽酸西替利嗪為羥嗪的羧酸衍生物，其克服了第一代H1受體拮抗劑(如馬來酸氯苯那敏、苯海拉明、異丙嗪等)藥效持續(xù)時(shí)間短(4～6h)、需多次給藥、有鎮(zhèn)靜、嗜睡及抗膽堿能副作用等缺點(diǎn)。與第二代H1受體拮抗劑相比，該藥的優(yōu)勢在于：