[發明專利]喹唑啉酮衍生物及其制備和應用

有效

• 申請號: 201010126943.0
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN101792440A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 楊帆;湯杰;仇文衛;王利華;趙麗華;穆秋超
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;C07D239/95;C07D403/12;A61K31/517;A61P3/10
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 程宗德

技術領域

本發明涉及一類喹唑啉酮衍生物及其制備和應用，應用是指作為蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(簡稱PTP1B)抑制劑，屬于醫藥及其制備和應用的技術領域。?

背景技術

糖尿病是一組由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合癥，是一種慢性疾病，當胰腺產生不了足夠的胰島素或者人體無法有效的利用所產生的胰島素時發生。糖尿病及其并發癥已成為嚴重威脅人類健康的世界性公共衛生問題。?

目前一般將糖尿病分為兩類，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)與II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)。世界各地的糖尿病患者中90％屬II型糖尿病，II型糖尿病，過去稱為非胰島素依賴型糖尿病或成人發病，是人體無法有效利用胰島素的結果。世界衛生組織(WHO)估計，全世界目前約有1.8億人患有糖尿病，這一數字很可能到2030年將翻番一倍以上。?

肥胖癥是指體內脂肪堆積過多和(或)分布異常，是一種多因素的慢性代謝性疾病，與許多慢性病如高血壓、脂質異常、糖尿病、高脂血癥、呼吸睡眠暫停等密切相關。肥胖癥的病因和發病機制雖然還不是十分清楚，但胰島素抵抗是其最主要的發病機制已得到廣泛認同。?

糖尿病和肥胖癥均是嚴重危害人們身體健康的內分泌紊亂性代謝類疾病，常伴隨著胰島素敏感組織中的胰島素敏感性降低即胰島素抵抗，原因是胰島素信號在傳導中信號減弱或紊亂，從而引起肌肉、肝臟、脂肪組織中的糖脂代謝平衡失調。?

胰島素信號通路中一個重要的調控機制是對胰島素受體(insulinreceptor，IR)、胰島素受體底物(insulin?receptor?substrate，IRS)以及其它下游分子的蛋白質酪氨酸磷酸化進行可逆調節(White?MF，Kahn?CR.J?Biol?Chem?1996，269，1)。蛋白酪氨酸磷酸化是一種重要的調節信號轉導的翻譯后修飾方式。在體內酪氨酸的磷酸化是可逆的動態過程，其磷酸化和去磷酸化分別由蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosinekinases，PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein?tyrosine?phosphatases，PTPs)來調節。II型糖尿病的特征是胰島素敏感組織如骨骼肌、肝、脂肪組織對胰島素作用的抵抗，胰島素信號在其傳導通路中減弱或阻斷是其直接因素。胰島素通過與其IR胞外亞單位結合而激活受體胞內亞單位內在的PTKs活性，導致調節結構域中關鍵的酪氨酸殘基自磷酸化，從而激活I亞基的PTKs活性，然后含有SH2結構域的接頭蛋白如IRS被招募到IR的SH2結合位點，隨后PI3K被激活，接著下游糖代謝通路中的PKB、GLUT4進一步被激活，體內的糖脂代謝被啟動。PTPs作用與該通路的多個環節，如將自身磷酸化活化的IR去磷酸化，從而降低受體激酶的活性，或將胰島素受體底物IRS-1、IRS-2、Shc等中的蛋白酪氨酸殘基去磷酸化，從而負調控胰島素信號通路。特定PTPs和胰島素信號通路中PTKs間酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰島素抵抗的原因。因此，通過尋找選擇性作用于該通路中PTPs的抑制劑抑制其活性，加強和延長胰島素信號，成為越來越受重視的治療II型糖尿病的新途徑。?

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein?tyrosine?phosphatase?1B，PTP1B)是最早被純化和確定生物學特性的蛋白酪氨酸磷酸酯酶，全長約50kDa，在C術端有一段可被切割的35個氨基酸的疏水片段，該片段負責將PTP1B定位在內質網上，然后與受體型激酶IR、EGFR(epidermal?growth?factor?receptor)和PDGFR(platelet-derived?growthfactor?receptor)相互作用，使其去磷酸化(Boute?N，et?al.Science?2002，295(5560)，1708)。PTP1B在多種組織中均有表達，特別是在胰島素的靶組織如肝臟、肌肉、脂肪等。最近人們發現PTP1B可以通過對IR、IRS的脫磷酸化作用而下調胰島素信號(Kenner?KA，et?al.J?BiolChem?1996，271，19810)，通過抑制PTP1B的活性，有助于提高外周組織對胰島素的敏感性；此外，PTP1B還可使瘦素受體相關激酶JAK2?去磷酸化失活，不能對瘦素產生應答，從而引起瘦素抵抗(ZabolotnyJM，et?al.Dev?Cell?2002，2，489)，因此PTP1B抑制劑在糖尿病和肥胖癥的治療中有著廣闊的前景。?