[發(fā)明專利]含吡唑并[5,1-a]異喹啉骨架化合物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010125897.2
• 申請(qǐng)日: 2010-03-12
• 公開（公告）號(hào): CN101781297A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉盛青;吳劼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 張磊

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

作為一種具有廣普生物活性的結(jié)構(gòu)骨架，含并環(huán)的異喹啉結(jié)構(gòu)是最常見的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一，廣泛存在于多種具有顯著生物活性的天然產(chǎn)物和藥物分子之中。一些典型的實(shí)例包括：Lamellarin?D，它的硫酸鹽對(duì)HIV病毒的整合酶有很好的抑制作用(Aubry，A.；Pan，X-S.；Fisher，L.M.；Jarlier，V.；Cambau，E.Antimicro.Agents?Chemother.2004，48，1281.)；saframycin-B，一種抗腫瘤藥劑(Y.Mikami，K.Yokoyama，H.Tabeta，K.Nakagaki，T.Arai，J.Pharm.Dyn.1981，4，282.)；茚并異喹啉(indenoisoquinoline)，topo異構(gòu)酶I抑制劑(topoisomerase?I?inhibitor)(C.Marchand，S.Antony，K.W.Kohn，M.Cushman，A.Ioanoviciu，B.L.Staker，A.B.Burgin，L.Stewart，Y.Pommier，Mol.Cancer?Ther.2006，5，287.)；水仙靈(narciclasine)，也是一種抗腫瘤的抑制劑(G.R.Pettit，V.Gaddamidi，D.L.Herald，S.B.Singh，G.M.Cragg，J.M.Schmidt，F(xiàn).E.Boettner，M.Williams，Y.Sagawa，J.Nat.Prod.1986，49，995.)；多巴胺D3和D4，是一種治療神經(jīng)病類的藥物，例如精神分裂癥、注意力不集中、帕金森病等(Bettinetti，L.；Schlotter，K.；Hubner，H.；Gmeiner，P.J.Med.Chem.2002，45，4594.)；pyrazolo[1，5-a]pyridine?GW3733，是一類止汗藥物(Johns，B.A.；Gudmundsson，K.S.；Turner，E.M.；Allen，S.H.；Samano，V.A.；Ray，J.A.；Freeman，G.A.；Boyd，F(xiàn).L.，Jr.；Sexton，C.J.；Selleseth，D.W.；Creech，K.L.；Moniri，K.R.Bioorg.Med.Chem.2005，13，2397.)；由于此類化合物不僅是眾多天然分子及合成分子的亞結(jié)構(gòu)單元，也是生物堿全合成的重要中間體，因此化學(xué)家不斷努力開發(fā)基于異喹啉骨架的新型結(jié)構(gòu)及其全新的合成方法。

串聯(lián)反應(yīng)是一種高效、綠色的合成策略，為了獲得具有潛在生物活性的各種類天然骨架化合物，通過串聯(lián)反應(yīng)“一鍋法”的合成方法是目前的研究熱點(diǎn)。在最近的工作中，本發(fā)明人發(fā)展了幾種高效的串聯(lián)反應(yīng)，一鍋法便可以順利地得到1，2-二氫異喹啉化合物。((a)Ding，Q.；Wu，J.Org.Lett.2007，9，4959.(b)Gao，K.；Wu，J.J.Org.Chem.2007，72，8611.(c)Sun，W.；Ding，Q.；Sun，X.；Fan，R.；Wu，J.J.Comb.Chem.2007，9，690.)并且國(guó)家新藥篩選中心對(duì)這些小分子化合物的初步篩選已經(jīng)得到了較好的結(jié)果：HCT-116生長(zhǎng)抑制測(cè)試：IC₅₀?0.18μM；PTP1B抑制劑活性測(cè)試：IC₅₀?4.6μM。

基于此，本發(fā)明旨在發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，再串聯(lián)親核加成反應(yīng)、分子內(nèi)的縮合和芳構(gòu)化反應(yīng)，提供一種經(jīng)“一鍋法”高效合成含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物的新技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種簡(jiǎn)便高效獲得含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物的制備方法。

本發(fā)明提出的含吡唑并[5，1-a]異喹啉類化合物的制備方法，通過使用鄰位具有炔基取代的各種苯甲醛與對(duì)甲苯磺酰肼在溫和條件下于1，2-二氯乙烷中發(fā)生縮合反應(yīng)，并在三氟甲磺酸銀的作用下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，隨后在溶劑N，N-二甲基乙酰胺中與α，β-不飽和羰基化合物發(fā)生環(huán)化反應(yīng)“一鍋法”高效制得含吡唑并[5，1-a]異喹啉化合物，化學(xué)反應(yīng)式如下：

其中R¹為H或CH₃、OCH₃、4，5-OCH₂O等各種供電子基團(tuán)或5-Cl、4-F等各種吸電子基團(tuán)；