[發明專利]一種合成多芳基取代噁唑烷的方法

無效

• 申請號: 201010125682.0
• 申請日: 2010-03-16
• 公開（公告）號: CN101851214A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 胡文浩;徐新芳;郭新;邱林;周靜;楊琍蘋
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D263/04
• 分類號: C07D263/04
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 陳龍梅

技術領域

本發明涉及一種合成多芳基取代噁唑烷的方法。屬于藥物合成化工技術領域。

背景技術

多芳基取代噁唑烷是一類構建天然產物的重要中間體骨架結構，其水解產物為α-羥基-β-氨基酸衍生物，在抗癌藥物紫杉醇側鏈(Taxol)、肽酶抑制劑阿嗎他定(Amastatin)和烏苯美司(Bestatin)等結構中均有此類骨架結構；也可用于合成其他眾多抗腫瘤藥物，抗生素，抗真菌藥物。傳統的一步高效制備多芳基取代噁唑烷的化學合成方法是通過3+2環化反應合成的：用羰基葉立德和亞胺的3+2環加成反應，或者用偶氮甲堿葉立德和醛的3+2環加成反應制得，但是迄今止相關文獻報道很少，而且底物的反應適用性很窄，只限定在部分原料底物能反應，或者只是限定在分子內的3+2反應，分子間的3+2反應就很難發生。(Tetrahedron：Asymmetry?2009，20，723-725?J.Org.Chem.1999，64，4079-4088；J.Org.Chem.1987，52，235-244；Org.Lett.2001，3，3741-3744；J.Am.Chem.Soc.2003，125，4692-4693)，這些因素使得一步高效制備多芳基取代噁唑烷的方法存在很大的局限性：選擇性較低，底物適應性不廣泛，操作繁瑣，產物結構不夠多樣性等缺點。

最新的合成這類化合物的方法是以重氮化合物，醛，亞胺為原料的三組分3+2環加成反應(Angew.Chem.Int.Ed.2005，44，3096-3099；Adv.Synth.Catal.2006，348，2421-2430)，其反應機理為在金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與醛形成的羰基葉里德，再與亞胺發生3+2環加成反應。但其反應底物存在較大的局限性：重氮化合物只局限于重氮乙酸乙酯(未有其他不同活性的重氮化合物的報道如苯基重氮乙酸甲酯類)，亞胺只局限于芐胺和芳香醛生成的亞胺(苯胺與苯甲醛生成的亞胺不發生上述3+2環加成反應)。

發明內容

本發明的目的是尋求一種成本低、產率高、選擇性好、底物適用性廣、操作簡單的一步法制備出如下面的通式表示的一系列反式多芳基取代噁唑烷的方法。

為了達到上述目的，本發明通過引入路易斯酸共催化分子間的三組分3+2環加成反應的設計，打破了重氮化合物只局限于重氮乙酸乙酯，亞胺只局限于芐胺和芳香醛生成的亞胺的局限性，充分拓展反應的底物，重氮化合物可以是芳基重氮乙酸酯，或重氮乙酸酯，或苯乙烯基重氮乙酸酯；亞胺是芳香醛和芳香胺脫水生成的亞胺；這樣可高效構建一系列如下式表示的多芳基取代噁唑烷衍生物。多芳基取代噁唑烷的通式是：

其中：

R¹為芳基(苯基，對甲氧基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)，或烷基，或氫。

R²為芳基，或烷基。

R³為芳基(苯基，對甲氧基苯基，對甲基苯基，對氟苯基，對三氟甲基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。

R⁴為芳基(苯基，對甲氧基苯基，對甲基苯基，對氟苯基，對三氟甲基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。

R⁵為芳基(苯基，對甲氧基苯基，對甲基苯基，對氟苯基，對三氟甲基苯基，對溴苯基，鄰溴苯基，間溴苯基，對氯苯基，鄰氯苯基，間氯苯基等)。

本發明所涉及的化學反應機理如下面的反應方程式所示：金屬催化下重氮分解形成金屬卡賓(I)，金屬卡賓與醛形成的羰基葉里德(IIa)/(IIb)，路易斯酸活化亞胺與羰基葉里德發生3+2環加成反應，一步形成以反式(赤式-4)為主的多芳基取代噁唑烷。

本發明采用路易斯酸共催化多組分環加成反應。由于多組分反應具有靈活性高，選擇性好，原子經濟性和易操作等特點，近年來隨著綠色化學的概念日益發展，原子經濟的多組分反應越來越成為研究的熱點。將多組分反應應用于藥物合成領域具有很廣闊的前景。為此，本發明設計的高選擇性合成反式多芳基取代噁唑烷，即用重氮化合物、醛和亞胺在路易斯酸和羧酸銠為催化劑共同催化三組分環加成反應，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，一步制備出一系列的高非對映選擇性的多芳基取代噁唑烷。

本發明設計合成的反式多芳基取代噁唑烷的反應方程式：