[發明專利]7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備方法

有效

• 申請號: 201010125350.2
• 申請日: 2010-03-17
• 公開（公告）號: CN101792454A
• 公開（公告）日: 2010-08-04
• 發明（設計）人: 張曉光;祁振海;劉星;劉潔;邢彥召;張青坡
• 申請（專利權）人: 河北九派制藥有限公司
• 主分類號: C07D501/18
• 分類號: C07D501/18;C07D501/04
• 代理公司: 石家莊科誠專利事務所 13113
• 代理人: 左燕生

技術領域

本發明涉及抗菌素頭孢美唑鈉、頭孢米諾鈉、頭孢替坦等藥物合成過程的 重要中間體，即7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯(簡稱 7-MAC)的制備方法。

背景技術

目前國內外眾多生產7-α氨基7-甲氧基-3-甲基四唑硫甲基頭孢烷酸芐酯， 即7-MAC的生產企業加大了對產品質量指標的關注力度，尤其隨著國家對頭孢 類抗菌素藥品質量更加嚴格的監管，各藥品生產企業不斷提高各種抗菌素藥物 中間體的質量標準，7-MAC作為多種重要第二代頭孢抗菌素如頭孢美唑鈉、頭 孢米諾鈉、頭孢替坦等的重要中間體，7-MAC質量的提高顯得尤其重要，其中 提高產品透光率成為關注質量的焦點。而現有工藝制備7-MAC的透光率在 60％～70％，難以滿足下游產品的要求，同時也無法達到國內外部分藥品企業對 7-MAC更高透光率的要求。

發明內容

本發明提供一種可有效提高產品透光率的7-MAC的制備工藝，以克服現有 技術缺陷。

本發明是以7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯為起始原料，通過甲 氧基化試劑作用下，在7-位上加上甲氧基的技術方案得以實現。

為實現本發明目的，這種7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的制備 方法其特征包括以下步驟：

1、甲氧基化試劑鋁鹽的制備

a.在120～170重量份的甲醇中加入10～18重量份的三氯化鋁，升溫到20～ 35℃后，在攪拌狀態下進行反應；

b.上述反應20～55分鐘后，調整反應液的pH在7.5～8.5，然后在20～25℃、 攪拌狀態下繼續反應10～40分鐘后制得甲氧基化試劑鋁鹽溶液；

2、7-MAC的制備

a.在1000～1500重量份的二氯甲烷中加入40～55重量份的7-硫胺-3-甲基 四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯，在-5～5℃下攪拌5～15分鐘后加入25～35重量 份的三苯基膦，然后在攪拌狀態下反應；

b.上述反應20～30分鐘后，加入已制備的甲氧基化試劑鋁鹽溶液，然后 在2～5℃下攪拌反應；

c.當上述反應中7-硫胺-3-甲基四氮唑硫甲基頭孢烷酸芐酯的殘留＜0.5％時， 調整pH在7.0～9.0，然后依次經洗滌、脫色后，加入600～750重量份的甲醇， 然后在0～5℃的條件下減壓濃縮，當濃縮液體積達到原料液體積的25％～35％ 時停止濃縮，然后再加入500～800重量份的甲醇，繼續減壓濃縮，當有晶體析 出時，攪拌1小時后繼續濃縮到原料液的28％～35％時，停止濃縮，保溫攪拌1～ 2小時后，過濾得濕品；

d.將上述濕品在30～35℃真空干燥3～4小時后，降溫到20～25℃繼續真 空干燥4～5小時，然后在10～15℃真空干燥6～8小時后制得成品。

所述洗滌過程中洗滌液采用無水醋酸、氯化鈉的混合水溶液，其重量份數 比為：無水醋酸∶氯化鈉∶水＝15～20∶15～22∶250～350。

本發明取得的技術進步：

1.由于本發明制備工藝通過將現有工藝中減壓濃縮結晶階段料液溫度由15 ℃降低到0～5℃，低溫條件下析出晶體顏色淺，能夠保證產品透光率高；并且 采取分階段減壓濃縮，在產品晶體析出最初始時刻也即出晶點增加1h的養晶操 作，可及時、有效的控制產品出晶狀態，減慢結晶速度，產品純度高，使其晶 體顏色呈類白色；同時在產品干燥階段采用梯度溫度真空干燥，可有效控制該 產品在高溫干燥過程透光率降低。綜合以上幾點，可保證最終產品的透光率達 到85％以上，高于現有工藝制備7-MAC透光率60～70％的水平；產品的穩定性 也得到了很好的控制：現有工藝制備的7-MAC進行穩定性試驗，常溫20℃下， 一周時間透光率下降25％以上，同比本發明制備的7-MAC透光率僅下降約10％； 正常的2～8℃儲存條件下三個月時間現有工藝制備7-MAC透光率下降約18％， 同比本發明制備的7-MAC透光率未有明顯下降，彌補了現有工藝制備的該產品 在運輸和存儲過程中質量的降低的缺陷。

2.本發明工藝通過控制結晶操作，使結晶速度緩慢，結晶更完全，雜質析 出少，使得制備7-MAC平均收率達到86％以上，高于現有制備技術中80％的收 率，并且提高純度到98.5％以上，色澤淺為類白色。

具體實施方式

實施例1：

1、甲氧基化試劑鋁鹽的制備