[發明專利]5β,6β環氧甾體化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201010124266.9
• 申請日: 2010-03-15
• 公開（公告）號: CN101768203A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 潘高峰;尹金玉;張汝金;賀一君
• 申請（專利權）人: 浙江仙居君業藥業有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 臺州市方圓專利事務所 33107
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種甾體化合物及其制備方法，具體的說涉及一種5β，6β環氧甾體化合物及其制備方法，屬于藥物合成技術領域。?

背景技術

甾體化合物(Steroids，又稱甾族化合物)廣泛存在于動植物體內，是一類重要的天然產物，它們與醫藥有著密切關系。例如：?

黃體酮?????????????????????氫化可的松?

睪丸素???????????????????????膽固醇?

甾體化合物的基本碳架是由環戊并多氫菲和三個側鏈構成。“甾”字就很形象地表示了甾體化合物的碳架結構特征，“田”表示四個稠合環，分別用A、B、C、D標示，“＜＜＜”則表示三個側鏈。其基本骨架如下：?

甾體化合物的基本骨架具有特殊規定的編號，其編號次序如下：?

絕大多數甾體化合物碳架的構型具有如下特點：甾體母核中四個碳環A、B、C、D在手性碳5、10(A/B)，8、9(B/C)和13、14(C/D)處稠合。其中B/C和C/D的稠合一般為反式(強心苷元和蟾毒苷元等除外)。?

A/B環有順式和反式兩種稠合方式，因此存在著兩種不同的構型。當A/B順式稠合時，C₅上的氫原子和C₁₀上的角甲基在環平面的同側，都位于紙平面的前方(用實線表示)，這種構型稱為“β構型”，具有這種構型特點的稱之為正系，簡稱5β型。當A/B環反式稠合時，C₅?上的氫原子與C₁₀上的角甲基在環平面的異側，C₅上的氫原子位于紙平面的后方(用虛線表示)，這種構型稱為“α構型”，具有這種構型特點的稱之為別系，簡稱為“5α型”。?

正系(5β型)???????????????????????別系(5α型)?

A/B順式稠合???????????????????????A/B反式稠合?

甾體化合物應用于女性抗生育方面的研究已有較大的進展，例如屈螺酮作為新的，效果更好的避孕藥物應用于臨床。?

曾慶橗、王宇輝在華西藥學雜志，1991；6(1)：36-40中公開了避孕藥物中間體合成過程中采用的環氧化試劑為過氧化氫-芳基三氟甲基酮，還有些文獻報道在乙酰丙酮絡合釩催化下，以叔丁基過氧化氫為環氧化試劑，甲苯為溶劑合成避孕藥物中間體甾體化合物。但是上述合成避孕藥物中間體甾體化合物的方法存在很大的缺點，所用的催化劑乙酰丙酮絡合釩為價格昂貴，用量很大，成本較高；過氧化氫-芳基三氟甲基酮和叔丁基過氧化氫等環氧化劑在生產中存在嚴重安全隱患。?

發明內容

本發明第一個目的在于提供一種新的屈螺酮藥物中間體5β，6β環氧甾體化合物。?

本發明新的5β，6β環氧甾體化合物用下述通式(1)表示：?

其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。其中R基可以特戊酰氧基、乙酰氧基、乙氧基等中的一種。?

本發明的5β，6β環氧甾體化合物是合成6b，7b：15b，16b-二亞甲基-3-氧代-17a-孕甾-4-烯-21，17-羧內酯(屈螺酮)關鍵中間體，屈螺酮的藥理特性非常接近天然孕酮。它除了具有強效孕激素活性外同時具備抗鹽皮質激素活性和抗雄激素效應，這是其它合成類孕激素所不具備的。屈螺酮不僅能安全避孕，更具有控制體重和改善膚質的額外效果。屈螺酮的化學結構式如下所示：?

利用本發明的5β，6β環氧甾體化合物合成屈螺酮的路線如下所示：?

本發明的另外一個目的在于提供上述5β，6β環氧甾體化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：?

A、環氧化反應：在有機溶劑中加入通式(I)化合物，在溫度為0-60℃的條件下加入環氧化劑高錳酸鉀和催化劑，TLC跟蹤環氧化?反應，反應完全后除去未反應的高錳酸鉀；?

B、后處理：將上述經過環氧化反應后的反應液經過分層、洗滌、減壓濃縮、過濾和烘干后得到通式(II)5β，6β環氧甾體化合物；?

其中R表示烷氧基或者烷基酰氧基。?