[發明專利]2,4,5-三取代硒唑類化合物及其制備方法、組合物和用途

有效

• 申請號: 201010124145.4
• 申請日: 2010-03-15
• 公開（公告）號: CN102190632A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 李松;鐘武;凌翠;鄭志兵;肖軍海;蔣憲成;謝云德
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D293/06
• 分類號: C07D293/06;A61K31/41;A61P9/10;A61P9/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P3/10;A61P3/04;A61P7/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明涉及作為磷脂轉移蛋白(Phospholipid?transfer?protein(PLTP))抑制劑和/或膽固醇酯轉移蛋白(Cholesteryl?ester?transfer?protein(CETP))抑制劑的2，4，5-三取代硒唑類化合物，以及它們的制備方法和在醫療領域的用途，特別是治療和預防與血漿PLTP活性升高相關和/或與血漿CETP活性升高相關的各種疾病的用途，所述疾病包括動脈粥樣硬化、心血管疾病和外周血管疾病等。

背景技術

動脈粥樣硬化導致的疾病是發達國家第一位的死亡原因。在我國，隨著社會經濟的發展和人口的老齡化，心腦血管病發病率與死亡率近年來也顯著增加。動脈粥樣硬化病因、病理復雜，目前尚未完全闡明，但已知與下列因素密切相關：血脂異常、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等。在諸多因素中對動脈粥樣硬化形成最重要的誘導因素是血脂異常。血脂異常主要表現為LDL膽固醇水平升高以及HDL膽固醇水平下降。

磷脂轉移蛋白(PLTP)以前稱作脂肪轉移蛋白II，是存在于血漿中的糖蛋白，能在磷脂囊泡和高密度脂蛋白(high-density?lipoprotein(HDL))間以及主要的脂蛋白間介導磷脂的凈轉移和交換。PLTP含476個氨基酸殘基，分布在所有組織中，在胎盤、胰腺、脂肪組織和肺中高表達，在肝臟、腎和心臟中低表達，生物合成主要是在肝臟和脂肪組織中完成。血漿中存在兩種PLTP，一種高活性形式(與apo?E結合)，一種低活性形式(與apo?A-I結合)，高活性形式在血漿中占46％(Tol，A.V.2002；Janis?M.T.，Siggins?S.，Tahvanainen?E.，et?al.J.Lipid.Res.2004；45(12)：2303-2309)。PLTP對脂蛋白的代謝有非常重要的作用。

PLTP在脂蛋白代謝中的主要作用有三個：一是磷脂轉移活性，即從脂解中的乳糜微粒、極低密度脂蛋白(verylow-density?lipoprotein(VLDL))和低密度脂蛋白(low-density?lipoprotein(LDL))的表面殘粒向HDL轉移磷脂，使HDL顆粒增大；二是重塑HDL，即調節HDL顆粒大小和亞類組成，介導兩個HDL3顆粒的融合，產生大顆粒HDL2和pre-β-HDL，而且磷脂轉移是重塑HDL的先決條件，pre-β-HDL在膽固醇逆向轉運過程中是膽固醇的有效接受體；三是調節肝細胞分泌載脂蛋白B(apoB)，增加血液中VLDL的含量，PLTP缺乏可導致VLDL分泌的減少。另外參與維生素E從脂蛋白向細胞膜的轉移，活性減小時可使含apo?B脂蛋白(VLDL和LDL)中的VE含量增加，脂蛋白的抗氧化作用增強；PLTP還有轉移脂多糖的活性，增強機體對炎癥的反應(Huuskonen?J.，Olkkonen?V.M.，Jauhiainen?M.，Ehnholm?C.Atherosclerosis?2001，155，269-281；Albers?J.J.，Cheung?M.C.Current?Opinion?in?Lipidology?2004，15，255-260；Huuskonen?J.，Olkkonen?V.M.，Ehnholm?C.et?al.Biochemistry?2000，39，16092-16098)。