[發明專利]一種生產阿德福韋的方法

有效

• 申請號: 201010123885.6
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN101817847A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 林開朝;縱華北;劉成杰
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;B01J31/26
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 李高峽

技術領域

本發明涉及一種阿德福韋的工業化生產方法，屬制藥化學領域。

背景技術

阿德福韋(Adefovir，9-(2-磷酸甲氧基乙基)腺嘌呤)為嘌呤類 衍生物，具有抗乙型肝炎病毒的生物活性，其前藥阿德福韋酯9-[2-[雙 (特戊酰氧甲基)膦酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，是一類新型的開鏈核苷酸， 系美國GileadSciences公司開發研制，2002年9月FDA批準用于治療乙 肝的新藥。在中國，目前國家藥監局受理批準的生產企業也有多個。

根據阿德福韋的化學結構特征，對其進行分解，目前有六種合成路線， 都是以腺嘌呤為起始原料。所不同的是在進行側鏈的合成時有所改變。

現有三條工業化生產工藝路線：1)9-(2-羥乙基)腺嘌呤與對甲 苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯，以DMF為溶劑，NaH為催化劑經縮合反應，再經三 甲基碘硅烷水解，離子交換色譜分離得到產物阿德福韋；2)2-乙酰氧基乙 氧基氯甲烷與亞磷酸三乙酯進行Arbuzov反應，經離子交換色譜提純和鹵代 后，再與腺嘌呤縮合，硅膠色譜柱分離得到產物阿德福韋；3)腺嘌呤與亞乙 基碳酸酯反應得9-(2-羥乙基)腺嘌呤，與對甲苯磺酰氧基甲膦酸二乙酯 在DMF中，用Cs₂CO₃作為催化劑反應，經三甲基溴硅烷水解得產物阿德福韋。

以上工藝不同程度涉及到使用價格較高的化學試劑，同時多步反應使 用柱分離方法，收率低、溶劑回收利用率低，使分離和純化難以實現生產 上的規模化，造成了成本高，廢料多，污染大及存在安全隱患等方面的問 題。

本發明是在現有技術的基礎上，采用創新性合成工藝，對合成方法作 了重大改進，目的在于克服以上方法的不足，提供一種切實可行的工業化 生產阿德福韋的工藝方法，操作簡便易行，產率高，可以大大降低生產成 本，同時也為廣大患者減輕用藥負擔提供了可能。

發明內容

為了克服現有技術的缺陷，本發明提供一種工業化生產阿德福韋的方 法，包括以下步驟：

a.將1000～3000mol多聚甲醛懸浮于1000～3000mol?2-氯乙醇 中，降溫至10℃以下，通干燥的HCl氣體，直至多聚甲醛完全溶解，靜 置分層，在有機層中加入無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸餾，收集78～ 84℃/10.64kPa餾分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷無色液體；

b.將500～2000mol?1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反應器中，加熱 至85℃～95℃，滴加亞磷酸三異丙酯550～2200mol，2.5-3小時滴畢，升 溫至125℃～130℃，反應3～6h。待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反應完畢，得 微黃色液體，減壓蒸餾，收集160-175℃/2.65kPa的餾分，得中間體2- 氯乙氧基甲基膦酸異丙酯；

c.將500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol堿性催化劑加入600～1500 L沸點高于110℃的極性非質子有機溶劑中，升溫至100℃～110℃，滴加 575～1380mol?2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯，反應5～8h，腺嘌呤反應完 全后，減壓蒸餾回收有機溶劑，降至室溫，加入二氯甲烷回流萃取，收集 有機層，蒸去溶劑后重結晶，得9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺 嘌呤白色晶體；

d.將50～100kg的9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg 催化劑加入200～350Kg極性非質子有機溶劑中，室溫下，滴加60～130Kg 三甲基氯硅烷，滴完后，升溫至回流溫度，反應5～7小時，原料反應完 后，減壓蒸餾回收溶劑，得到含阿德福韋的產物；

e.將d步驟得到的產物進行分離純化，得到阿德福韋精品。

優選的，步驟c所述的沸點高于110℃的極性非質子有機溶劑是DMF、 DMAC(二甲基乙酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMSO或HMPA，堿性催化 劑由無機堿與相轉移催化劑組成，其摩爾比為1∶0.005～0.02，更進一 步的，所述的無機堿為堿金屬無水碳酸鹽，相轉移催化劑為芐基三乙基氯 化銨、四丁基溴化銨或其混合物。

優選的，步驟d所述的催化劑是碘化物，極性非質子有機溶劑是DMF、 THF或乙腈，更進一步的，所述的碘化物為碘化鉀或碘化鈉。