[發明專利]一種生產阿德福韋的方法

有效

• 申請號: 201010123885.6
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN101817847A
• 公開（公告）日: 2010-09-01
• 發明（設計）人: 林開朝;縱華北;劉成杰
• 申請（專利權）人: 湖南歐亞生物有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;B01J31/26
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 李高峽

1.一種工業化生產阿德福韋的方法，包括以下步驟：

a.將1000～3000mol多聚甲醛懸浮于1000～3000mol?2-氯乙 醇中，降溫至10℃以下，通干燥的HCl氣體，直至多聚甲醛完全溶解， 靜置分層，在有機層中加入無水硫酸鈉干燥過夜，減壓蒸餾，收集78～ 84℃/10.64kPa餾分，得1-氯-2氯甲氧基乙烷無色液體；

b.將500～2000mol?1-氯-2氯甲氧基乙烷置于反應器中，加熱 至85℃～95℃，滴加亞磷酸三異丙酯550～2200mol，2.5-3小時滴畢，升 溫至125℃～130℃，待1-氯-2-氯甲氧基乙烷反應完畢，得微黃色液體， 減壓蒸餾，收集160-175℃/2.65kPa的餾分，得中間體2-氯乙氧基甲 基膦酸異丙酯；

c.將500～1200mol腺嘌呤和1005～2412mol堿性催化劑加入600～1500 L沸點高于110℃的極性非質子有機溶劑中，升溫至100℃～110℃，滴加 575～1380mol?2-氯乙氧基甲基膦酸異丙酯，反應5～8h，腺嘌呤反應完 全后，減壓蒸餾回收有機溶劑，降至室溫，加入二氯甲烷回流萃取，收集 有機層，蒸去溶劑后重結晶，得9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺 嘌呤白色晶體；

d.將50～100kg的9-(2-二異丙氧基膦酰甲氧乙基)腺嘌呤和5-20Kg 催化劑加入200～350Kg極性非質子有機溶劑中，室溫下，滴加60～130Kg 三甲基氯硅烷，滴完后，升溫至回流溫度，反應5～7小時，原料反應完 后，減壓蒸餾回收溶劑，得到含阿德福韋的產物；

e.將d步驟得到的產物進行分離純化，得到阿德福韋精品；

其中，步驟c所述的沸點高于110℃的極性非質子有機溶劑是DMF、 DMAC、NMP、DMSO或HMPA；堿性催化劑由無機堿與相轉移催化劑組成，其 摩爾比為1∶0.005～0.02；

步驟d所述的催化劑是碘化物，所述的極性非質子有機溶劑是DMF、 THF或乙腈；

步驟e的純化方法如下：

將d步驟的產物用2N的堿溶液調PH值至7.5～10，至產物完全溶解， 加入乙酸乙酯萃取，棄去有機層，水層用1N的酸調PH值至2～6，析出 白色結晶的粗品，粗品用去離子水重結晶，得阿德福韋精品；

所述的無機堿為堿金屬無水碳酸鹽，相轉移催化劑為芐基三乙基氯化 銨、四丁基溴化銨或其混合物；

所述的碘化物是碘化鉀或碘化鈉。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征是：所述的堿溶液是氫氧化鈉 或氫氧化鉀溶液，所述的酸為鹽酸或冰醋酸。