[發明專利]一種甘氨雙唑鈉的合成方法

無效

• 申請號: 201010123746.3
• 申請日: 2010-03-15
• 公開（公告）號: CN102190626A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 陳新;程悅
• 申請（專利權）人: 南京萊因醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及一種腫瘤放射化療增敏劑---甘氨雙唑鈉的合成方法。

背景技術

甘氨雙唑鈉為腫瘤放射和化療增敏劑，屬于硝基咪唑類的化合物，可將射線和化療時對腫瘤乏氧細胞DNA損傷固定，抑制其DNA損傷的修復，從而提高腫瘤乏氧細胞對輻射和化療的敏感性，而甘氨雙唑鈉對有氧的正常細胞組一般損失較小。

中國發明專利ZL89102182.5公開了一種放化療增敏劑---甲硝唑氨酸及其鈣鹽的制備方法，該法以氨三乙酸為起始原料，在吡啶存在下與醋酐反應，再與甲硝唑成酯，然后與堿土金屬的氧化物成鹽，尤其是鈣、鈉、鉀鹽。缺點是用到吡啶這樣的有毒有氣味又污染環境的縛酸劑。

繼而，中國發明專利ZL99116128.9公開了以氨三乙酸為原料，用N，N-二甲基甲酰氨(DMF)代替吡啶，仍用醋酐與之反應，再與甲硝唑成酯；用NaHCO₃成甘氨雙唑鈉鹽。然而總收率較低，僅為21.2-28.9％。應該注意的是以上兩種方法不能排除一分子氨三乙酸與三分子甲硝唑反應生成氨三唑酯的可能性。

上述兩種方法反應式如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服上述不足之處，既要革除吡啶，又要提高反應總效率。

本發明用亞氨二乙酸代替氨三乙酸為起始原料，用乙酰氯/乙酸鈉代替醋酐，再與氯乙酸縮合，生成甘氨雙唑鈉鹽；提高了收率，避免可能生成副產物氨三唑酯；甘氨雙唑鈉鹽含量(HPLC按無水物計)：99.6％，紅外和質譜與藥用標準樣品一致。

本發明提供了一種甘氨雙唑鈉的合成工藝，該反應路線如下：

本發明的甘氨雙唑鈉的合成工藝顯著特點是：

1、不用吡啶，有利于工作人員操作和環保；

2、不用醋酐而用乙酰氯/乙酸鈉，有利于采購、運輸和操作；

3、總收率達34.5％，有利于規模化生產；

4、以亞氨基二乙酸為起始原料，避免可能的副產物氨三唑酯。

本發明的甘氨雙唑鈉的合成工藝具體操作步驟如下：

一、亞氨乙酸酐的制備-酯化

(1)在3000ml的三頸瓶中依次加入266.2g(2mol)亞氨基二乙酸，220ml(2.9mol)乙酰氯，238g(2.9mol)無水乙酸鈉及1600mlDMF，攪拌0.5-2小時，直至攪拌大致均勻；

(2)繼續攪拌，油浴加熱，使體系從內溫30℃逐漸升高到50-80℃；

(3)在50-80℃條件下反應5-9h；

(4)停止攪拌及加熱，加入456g甲硝唑；

(5)攪拌，油浴加熱，使體系內溫升至40℃-60℃，反應2-5h；

(6)停止攪拌加熱，將反應液倒入2000ml水中，調pH值3-4，-10℃冷凍，靜置過夜，析出第一批亞氨雙唑酯；

(7)濾液再用2000ml水稀釋，再在0-10℃冷凍，抽濾，得第二批亞氨雙唑酯，二次共計618.6g，收率70.6％；

二、甘氨雙唑鈉的制備-縮合、成鹽

(1)在2000ml的三頸瓶中，依次加入438.2g(1.0mol)亞氨雙唑酯，100ml(1.1mol)氯乙酸，加入1000mlTHF，67g(1.1mol)醋酸鈉；

(2)繼續攪拌，油浴加熱，使體系從30℃升高到70-80℃；

(3)在70-80℃條件下攪拌反應4-8小時，冷卻至室溫；

(4)冰浴條件下，往體系中緩慢滴加49ml5.8％NaOH的乙醇溶液(200ml乙醇溶解11.6gNaOH)；

(5)滴加完畢，撤去冰浴，室溫下攪拌24小時，已有少量白色固體析出；

(6)停止攪拌，將溶液在室溫下靜置24h，析出大量固體，抽濾得451.6g甘氨雙唑鈉鹽，收率80.5％。

三、甘氨雙唑鈉的精制

將580g甘氨雙唑鈉粗品投入2000ml反應瓶中，加入800ml純凈水，200ml藥用95％乙醇，攪拌下加熱至40-50℃，攪拌使完全溶解，攪拌加入活性炭和適量ETDA鈉，保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液降溫至5-10℃，攪拌下加入無水乙醇，冷至0-5℃，析出結晶，干燥白色結晶性粉末甘氨雙唑鈉(含3個結晶水464g)，收率80-86％。

以下通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是：本發明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制。

實施例一、亞氨乙酸酐的制備-酯化