[發(fā)明專利]一種甘氨雙唑鈉的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010123746.3
• 申請日: 2010-03-15
• 公開（公告）號: CN102190626A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設計）人: 陳新;程悅
• 申請（專利權）人: 南京萊因醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種腫瘤放射化療增敏劑---甘氨雙唑鈉的合成方法。其反應路線如下：

2.一種甘氨雙唑鈉的合成工藝，具體操作步驟如下：

一、亞氨乙酸酐的制備-酯化

(1)在3000ml的三頸瓶中依次加入266.2g(2mol)亞氨基二乙酸，220ml(2.9mol)乙酰氯，238g(2.9mol)無水乙酸鈉及1600mlDMF，攪拌0.5-2小時，直至攪拌大致均勻；

(2)繼續(xù)攪拌，油浴加熱，使體系從內(nèi)溫30℃逐漸升高到50-80℃；

(3)在50-80℃條件下反應5-9h；

(4)停止攪拌及加熱，加入456g甲硝唑；

(5)攪拌，油浴加熱，使體系內(nèi)溫升至40℃-60℃，反應2-5h；

(6)停止攪拌加熱，將反應液倒入2000ml水中，調(diào)pH值3-4，-10℃冷凍，靜置過夜，析出第一批亞氨雙唑酯；

(7)濾液再用2000ml水稀釋，再在0-10℃冷凍，抽濾，得第二批亞氨雙唑酯，二次共計618.6g，收率70.6％；

二、甘氨雙唑鈉的制備-縮合、成鹽

(1)在2000ml的三頸瓶中，依次加入438.2g(1.0mol)亞氨雙唑酯，100ml(1.1mol)氯乙酸，加入1000mlTHF，67g(1.1mol)醋酸鈉；

(2)繼續(xù)攪拌，油浴加熱，使體系從30℃升高到70-80℃；

(3)在70-80℃條件下攪拌反應4-8小時，冷卻至室溫；

(4)冰浴條件下，往體系中緩慢滴加49ml5.8％NaOH的乙醇溶液(200ml乙醇溶解11.6gNaOH)；

(5)滴加完畢，撤去冰浴，室溫下攪拌24小時，已有少量白色固體析出；

(6)停止攪拌，將溶液在室溫下靜置24h，析出大量固體，抽濾得451.6g甘氨雙唑鈉鹽，收率80.5％。

三、甘氨雙唑鈉的精制

將580g甘氨雙唑鈉粗品投入2000ml反應瓶中，加入800ml純凈水，200ml藥用95％乙醇攪拌下加熱至40-50℃，攪拌使完全溶解，攪拌加入活性炭和適量ETDA鈉，保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液降溫至5-10℃，攪拌下加入無水乙醇，冷至0-5℃，析出結晶，干燥白色結晶性粉末甘氨雙唑(含3個結晶水464g)，收率80-86％。