[發(fā)明專(zhuān)利]包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010123529.4
• 申請(qǐng)日: 2010-03-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102188402A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石虹
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 上海天龍藥業(yè)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/24
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/24;A61K31/455;A61K31/366;A61K31/22;A61K47/38;A61P3/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物制藥領(lǐng)域，具體涉及一種包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑。

背景技術(shù)

洛伐他汀，化學(xué)名為(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯，在體內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制膽固醇合成過(guò)程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的防治產(chǎn)生作用，洛伐他汀還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。

煙酸(Niacin?Nicitinic?Acid)，又稱(chēng)尼古丁酸、3-吡啶羧酸，化學(xué)式為C₆H₅NO₂。煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過(guò)程和糖類(lèi)無(wú)氧分解的過(guò)程。煙酸能夠提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在臨床上廣泛用于治療高血脂癥。

煙酸普通制劑通常需要每天給藥三次，每次50-200mg。而這種給藥法在產(chǎn)生有益作用的同時(shí)，常常導(dǎo)致因服用煙酸而發(fā)生皮膚潮紅的癥狀。在臨床上，為避免或減少由煙酸治療產(chǎn)生的皮膚潮紅。潮紅由煙酸誘導(dǎo)的血管舒張的術(shù)語(yǔ)。潮紅可能發(fā)展成可見(jiàn)的、不舒服的發(fā)熱或潮紅的感覺(jué)。美國(guó)專(zhuān)利4956252、5023245、5126145中都提及避免或降低皮膚潮紅的某些物質(zhì)和/或制劑，但所述有害的副作用仍存在在廣泛使用的煙酸產(chǎn)品中。在臨床，常常同時(shí)服用其他藥物以有效避免或減少煙酸所導(dǎo)致的皮膚潮紅癥狀；如瓜爾膠、礦物鹽、無(wú)機(jī)鎂鹽和非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林。已知這些藥物可避免或減少煙酸所致的皮膚潮紅的副作用，但如公知的，同時(shí)服用多種藥物對(duì)患者產(chǎn)生預(yù)期之外的不良作用。是FDA批準(zhǔn)并上市的煙酸緩釋制劑，能夠避免或減輕由煙酸所致的皮膚潮紅。但在市售的制劑中，所使用的溶脹劑在質(zhì)量上是高度可變的，因此需要生產(chǎn)商專(zhuān)門(mén)批量生產(chǎn)，以滿(mǎn)足內(nèi)在的要求。因此，需要開(kāi)發(fā)新的緩釋制劑，可以采用來(lái)源更廣泛的賦形劑來(lái)制備，以更好地降低成本、簡(jiǎn)化制備工藝。

在現(xiàn)有技術(shù)中，公開(kāi)多份煙酸緩/控釋制劑。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510043251.9的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，公開(kāi)了一種煙酸控釋片及其制備方法，所述控釋片由片芯和控釋膜組成，控釋膜包括膜衣材料、致孔劑和增塑劑。所述膜衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹(shù)脂、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一種或幾種。致孔劑為甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羥丙甲纖維素、聚甲基丙烯酸酯類(lèi)、苯二甲酸纖維素類(lèi)中的一種或幾種。增塑劑為苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一種或幾種。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200580017017.7的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，公開(kāi)一種用于口服的煙酸緩釋組合物，包含煙酸、由親水性聚合物和疏水性聚合物組成的用于緩釋的載體、和藥學(xué)上可接受的添加劑，所述親水性聚合物是聚環(huán)氧乙烷和天然膠，所述組合物能夠維持煙酸的恒定釋放速率。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N20078001354.6的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，公開(kāi)了一種能夠直接壓片的煙酸緩釋骨架制劑，包含煙酸、延遲釋放劑和其它賦形劑。所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠和異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物以及這些延遲釋放劑的混合物。在申請(qǐng)?zhí)枮镃N200810097495.9的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，公開(kāi)一種煙酸控釋制劑，包含煙酸、羥丙基甲基纖維素和羧基乙烯基聚合物。其技術(shù)效果在于這種控釋制劑直到全部釋出煙酸，也能夠維持它的基本形狀，并且在所需要的時(shí)間期限內(nèi)，維持它的釋出模式而沒(méi)有起伏現(xiàn)象。

臨床研究證明，同時(shí)服用這兩種藥物可更好地控制高膽固醇血癥，總體改善血脂狀況，其療效優(yōu)于這兩者的任一單方制劑，因此有必要開(kāi)發(fā)其復(fù)方制劑供臨床使用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑。

本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

(一)包含洛伐他汀和煙酸的雙層片劑

所述雙層片劑包含速釋片層和緩釋片層以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中，緩釋片層包含藥理有效量的煙酸，速釋片層包含生理有效量的洛伐他汀，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑中之一種或幾種。