[發明專利]一種含磷酸川芎嗪的透皮制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010123302.X
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN101780059A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 聶俊;楊冬芝;張秀麗
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4965;A61K47/36;A61K47/38;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 沈波

技術領域

本發明涉及一種含磷酸川芎嗪的透皮制劑及其制備方法，尤其涉及采用天然高分子材料制備透皮制劑的方法，屬于生物材料制備領域和藥物制劑領域。

背景技術

川芎嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)，是中藥川芎中的主要活性生物堿，2，3，5，6-四甲基吡嗪，當前市售的川芎嗪存在兩種鹽的形式，即鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪。

現代研究表明川芎嗪具有擴張血管、增強冠脈血流、腦血流和改善循環、增加心肌收縮力、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用，臨床上被廣泛用于缺血性腦血管病、冠心病、心絞痛的治療并取得較好療效。然而藥動學研究表明，川芎嗪以口服或肌注方式給藥具有吸收、代謝快、半衰期短(2.8小時)的特點，需頻繁給藥以維持有效血濃，故有必要研制長效經皮給藥制劑。

經皮給藥具有避免肝臟的首過效應、緩釋、降低毒副反應、使用方便等特點，特別適合于嬰兒、老人或不宜口服的人群。

目前，針對川芎嗪透皮制劑的研究成果有：侯惠民、杞曉紅、王浩發明的含有川芎嗪的組合物以及川芎嗪透皮貼劑及其制備方法(申請號：02137757.X，公開號：CN1415296A)；沈騰、徐惠南、翁偉宇、張建芳發明的含川芎嗪的透皮貼劑及其制備方法(申請號：200310116764.9，公開號：CN1509717A)；沈騰等人發明的川芎嗪透皮貼劑及其制備方法(申請號：02157693.9，公開號：CN1432363A)。但上述透皮制劑都存在不足，如生產工藝比較繁瑣，且所用材料對皮膚存在刺激性。

發明內容

本發明以生物高分子材料、海藻酸鈉為主要原料制備透皮制劑，提供一種安全、有效、副作用小的磷酸川芎嗪新劑型，且制備工藝簡便。

本發明所述的一種含磷酸川芎嗪的透皮制劑由以下各層組成參見圖1：由背襯層(1)承載骨架型藥物儲庫層(2)，骨架型藥物儲庫層(2)敷設在背襯層上并作為活性藥物和上述各組分的載體，同時起到控制藥物釋放速度的作用；膠粘層(3)是由壓敏膠制成的，覆蓋在儲庫層(2)上以黏附于保護層；保護層(4)采用常用方法，可以為經過石蠟或者有機硅隔離劑表面處理的聚酯膜，覆蓋在膠粘層上以防止儲庫層在使用前的粘連并防止儲庫層中組分遺失。本發明中，背襯層與保護層等均采用工業生產中已經成熟的技術。

本發明的一種含磷酸川芎嗪的透皮制劑，包括背襯層、骨架型藥物儲庫層、膠粘層和保護層，其特征在于，所述骨架型藥物儲庫層部分為生物高分子材料與海藻酸鈉的復合體系在氯化鈣水溶液的交聯作用下得到，包括以下組分及其質量份數為：

磷酸川芎嗪???????????????????1-20

生物高分子材料和海藻酸鈉?????75-95

氯化鈣???????????????????????0.5-5

透皮促進劑???????????????0.5-10

其中上述磷酸川芎嗪、生物高分子材料和海藻酸鈉、氯化鈣和透皮促進劑的總質量為100份；海藻酸鈉占生物高分子材料和海藻酸鈉總質量的5-90％；所述的高分子材料為殼聚糖、羥乙基纖維素、殼寡糖的一種或幾種；采用的透皮促進劑可以為氮酮、脂肪酸及其酯、醇、胺、磷脂等促透劑中的一種或是幾種的復合物，具體物質包括氮酮、聚乙二醇脂肪酸酯、1，3-丙二醇、薄荷油、桉葉油、尿素等。

含磷酸川芎嗪的透皮制劑采用以下方法制備：按照上述磷酸川芎嗪透皮制劑骨架型藥物儲庫層的組分及含量，將生物高分子材料加入到水-丙酮混合溶液中，其中水∶丙酮的體積比為1∶4-9∶1，對于水溶性不好的材料滴加入無水乙酸以促進溶解溶解，而水溶性大的材料，直接溶解，得到生物高分子材料質量濃度為1-6％的水-丙酮溶液，加入中和劑，調節體系pH5.5-6.5，使得體系能夠混合穩定；將磷酸川芎嗪溶解到質量濃度為1-6％的海藻酸鈉水溶液中，將含有磷酸川芎嗪的海藻酸鈉溶液緩慢滴加到上述生物高分子材料溶液中，攪拌均勻，使其充分混合，再加質量濃度為1.5-5％CaCl₂水溶液進行交聯，靜置過夜，在混合體系充分交聯后，加入透皮促進劑充分混合；將體系鋪膜于聚四氟乙烯模具上，最后在室溫下自然干燥，從而得到高分子復合膜，即為該種透皮制劑的骨架型藥物儲庫層。

按照現在工業上的現有技術，將壓敏膠涂于上述骨架型儲庫層上，烘干冷卻后，在壓敏膠上覆蓋經過表面處理的聚酯保護層，將上述骨架型藥物儲庫覆蓋背襯層，熱壓密封，沖切即得磷酸川芎嗪透皮制劑。

本發明中和劑是氫氧化鈉或碳酸氫鈉。