[發明專利]一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010123171.5
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN101851263A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 王遠秋;王遠宏;羅立泳
• 申請（專利權）人: 廣西萬德藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 廣西南寧匯博專利代理有限公司 45114
• 代理人: 鄧曉安

技術領域

本發明涉及甾體化合物的一種制備方法，尤其涉及具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法。

背景技術

糖皮質激素是維持生命所必需的，人體內的糖皮質激素是由腎上腺皮質束狀帶細胞合成和分泌，對蛋白質、糖、脂肪、水、電解代謝及多種組織器官的功能有要影響。超生理量的糖皮質激素具有抗炎、抗感染、抗內毒素、抗過敏、抗休克和抑制免疫反應等多種藥理作用，常被運用于治療各類應激反應、免疫性疾病和炎癥狀態。目前主要用于活動性風濕病、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、嚴重皮炎、急性白血病等治療，也用于某些感染的綜合治療。

糖皮質激素類藥物與甾體化合物具有相通的骨架甾核，故也稱甾體類藥物，臨床上常用的糖皮質激素類藥物有氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼松、地塞米松、倍他米松等。孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮則是制備具有16-β-甲基甾體類藥物的重要中間體，在孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮的制備方面，我們沒有檢索到相關專利文獻，在相關文獻報道方面，我們檢索到【題名】我國利用劍麻皂素合成甾體藥物的研究進展，【作者】韓廣甸馬兆揚，【機構】北京東方華亞手性藥物研究所，北京100024，【刊名】中國醫藥工業雜志.2002，33(9).-459-464，【摘要】介紹了由5a-孕甾-16-烯-3-醇-20-酮-3-醋酸酯為起始物，經甲基化、酯化、環氧化和水解得到與孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮結構一樣的16-甲基-17-羥基化合物，但會產生難精制的雜質，增加了后續工段精制提純的難度并影響最終產品的質量。

發明內容

本發明目的是提供了一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，選擇劍麻雙烯甾體化合物I為起始物，經過環氧反應，縮酮反應，加氫反應，加成反應和水解反應，對3位，5、6位，16、17位，20位或對5、6位，16、17位，20位進行改造，得到具有16-β-甲基甾體類藥物中間體甾體化合物II。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

本具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，包括環氧反應、縮酮反應、加氫反應、加成反應和水解反應，其特征是：選取甾體化合物I為反應起始物，將其加入有機溶劑中，加入氧化劑和堿與起始物發生環氧反應，分離干燥后得到中間體環氧化物；將環氧反應制得的中間體環氧化物加入有機溶劑中，加入二醇化合物和催化劑與中間體環氧化物發生縮酮反應，分離干燥后得到中間體縮酮物；將縮酮反應得到的中間體縮酮物加入有機溶劑中，加入催化劑，通入氫氣與中間體縮酮物發生加氫反應，分離干燥后得到中間體加氫物；將加氫反應得到的中間體加氫物加入有機溶劑中，滴加格氏試劑與中間體縮酮物發生加成反應，分離后得到中間體加成物；將加成反應得到的中間體加成產物加入有機溶劑中，加入酸與中間體加成產物發生水解反應，分離干燥后得到孕甾-16β-甲基-3β，17a-二醇-20-酮。

以上所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其化學反應原理是：

以上所述的甾體化合物I和II中的R＝OH，OCOCH₃；R₁＝OH；R₂＝CH₃；R3＝CH₃，。

以上所述的環氧反應，使用的有機溶劑包括低級醇、鹵代烴類、酮類、醚類中的一種或多種，有機溶劑的加入量至少要能溶解參加反應的物質，其摩爾數一般為參加反應的起始物的60～100倍，使用的堿類包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或其他無機堿，及有機堿，堿的加入方式以溶液形式，使用的氧化劑為雙氧水或其他強氧化劑，參與環氧反應的起始物、有機溶劑、堿和氧化劑的摩爾比為1∶1.1～2∶1.5～3，環氧反應的溫度-10℃到80℃，時間為5～24h。

以上所述的縮酮反應，使用的有機溶劑包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，有機溶劑的加入量至少要能溶解參加反應的物質，其摩爾數一般為參加反應的中間體環氧化物的20～60倍，使用的二醇類化合物包括乙二醇或其他二到六個碳的二醇，使用的催化劑為對甲苯磺酸，參與縮酮反應的中間體環氧化物、二醇類化合物、催化劑的摩爾比為1∶1.5～8∶0.02～0.1，縮酮反應的溫度為-10℃到80℃，時間為6～10h。