[發(fā)明專利]一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法

有效

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• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN101851263A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發(fā)明（設計）人: 王遠秋;王遠宏;羅立泳
• 申請（專利權）人: 廣西萬德藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 廣西南寧匯博專利代理有限公司 45114
• 代理人: 鄧曉安

1.一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征是：包括環(huán)氧反應、縮酮反應、加氫反應、加成反應和水解反應，工藝過程如下：選取甾體化合物I為反應起始物，將其加入有機溶劑中，加入氧化劑和堿與起始物發(fā)生環(huán)氧反應，反應結束后分離干燥得到中間體環(huán)氧化物；將環(huán)氧反應制得的中間體環(huán)氧化物加入有機溶劑中，加入二醇化合物和催化劑與中間體環(huán)氧化物發(fā)生縮酮反應，反應結束后分離干燥得到中間體縮酮物；將縮酮反應得到的中間體縮酮物加入有機溶劑中，加入催化劑，通入氫氣與中間體縮酮物發(fā)生加氫反應，反應結束后分離干燥得到中間體加氫物；將加氫反應得到的中間體加氫物加入有機溶劑中，滴加格氏試劑與中間體縮酮物發(fā)生加成反應，反應結束分離后得到中間體加成物；將加成反應得到的中間體加成產物加入有機溶劑中，加入酸與中間體加成產物發(fā)生水解反應，反應結束后分離干燥得到具有16-β-甲基甾體類藥物中間體甾體化合物II：

2.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：甾體化合物I和II中的R＝OH，OCOCH₃；R₁＝OH；R₂＝CH₃；R3＝CH₃。

3.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：環(huán)氧反應使用的有機溶劑包括低級醇、鹵代烴類、酮類、醚類中的一種或多種，使用的堿類包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或其他無機堿，及有機堿，堿的加入方式以溶液形式，使用的氧化劑為雙氧水或其他強氧化劑，參與環(huán)氧反應的起始物、堿和氧化劑的摩爾比為1∶1.1～2∶1.5～3，環(huán)氧反應的溫度-10℃到80℃，時間為5～24h。

4.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：縮酮反應使用的有機溶劑包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，使用的二醇類化合物包括乙二醇或其他二到六個碳的二醇，使用的催化劑為對甲苯磺酸，參與縮酮反應的中間體環(huán)氧化物、二醇類化合物、催化劑的摩爾比為1∶1.5--8∶0.02～0.1，縮酮反應的溫度為-10℃到80℃，時間為6～10h。

5.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：加氫反應所用的有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚，甲醇、乙醇，或其他醚類、醇類中的一種或多種，所用催化劑包括鈀碳、醋酸鈀、氧化鈀、鈀碳酸鈣、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種或多種，參與加氫反應的中間體縮酮物、催化劑的質量比為1∶0.05～0.2，壓力范圍0.1MPa-1MPa.溫度0℃到50℃，時間為5-10h。

6.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：加成反應使用的有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚或其他有機醚，使用的格氏試劑由溴甲烷和鎂或碘甲烷和鎂或氯甲烷和鎂制備，加成反應的溫度為0℃到80℃，反應進行一段時間后用苯或甲苯替換四氫呋喃或乙醚繼續(xù)進行加成反應，參與加成反應的中間體加氫物、格式試劑的摩爾比為1∶1～7，反應的時間為8～24h。

7.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：水解反應使用的有機溶劑包括鹵代烴或其他烴，醇，醚中的一種或多種，使用的酸包括鹽酸或其他無機酸，酸加入方法以的溶液的形式，參與水解反應的中間體加成物、酸的摩爾比為1∶0.3～2，反應溫度為0℃到80℃，時間約5h。