[發明專利]一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010123171.5
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN101851263A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 王遠秋;王遠宏;羅立泳
• 申請（專利權）人: 廣西萬德藥業股份有限公司
• 主分類號: C07J7/00
• 分類號: C07J7/00
• 代理公司: 廣西南寧匯博專利代理有限公司 45114
• 代理人: 鄧曉安

1.一種具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征是：包括環氧反應、縮酮反應、加氫反應、加成反應和水解反應，工藝過程如下：選取甾體化合物I為反應起始物，將其加入有機溶劑中，加入氧化劑和堿與起始物發生環氧反應，反應結束后分離干燥得到中間體環氧化物；將環氧反應制得的中間體環氧化物加入有機溶劑中，加入二醇化合物和催化劑與中間體環氧化物發生縮酮反應，反應結束后分離干燥得到中間體縮酮物；將縮酮反應得到的中間體縮酮物加入有機溶劑中，加入催化劑，通入氫氣與中間體縮酮物發生加氫反應，反應結束后分離干燥得到中間體加氫物；將加氫反應得到的中間體加氫物加入有機溶劑中，滴加格氏試劑與中間體縮酮物發生加成反應，反應結束分離后得到中間體加成物；將加成反應得到的中間體加成產物加入有機溶劑中，加入酸與中間體加成產物發生水解反應，反應結束后分離干燥得到具有16-β-甲基甾體類藥物中間體甾體化合物II：

2.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：甾體化合物I和II中的R＝OH，OCOCH₃；R₁＝OH；R₂＝CH₃；R3＝CH₃。

3.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：環氧反應使用的有機溶劑包括低級醇、鹵代烴類、酮類、醚類中的一種或多種，使用的堿類包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或其他無機堿，及有機堿，堿的加入方式以溶液形式，使用的氧化劑為雙氧水或其他強氧化劑，參與環氧反應的起始物、堿和氧化劑的摩爾比為1∶1.1～2∶1.5～3，環氧反應的溫度-10℃到80℃，時間為5～24h。

4.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：縮酮反應使用的有機溶劑包括乙酸乙酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或其他酯和甲醇、乙醇或其他醇，使用的二醇類化合物包括乙二醇或其他二到六個碳的二醇，使用的催化劑為對甲苯磺酸，參與縮酮反應的中間體環氧化物、二醇類化合物、催化劑的摩爾比為1∶1.5--8∶0.02～0.1，縮酮反應的溫度為-10℃到80℃，時間為6～10h。

5.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：加氫反應所用的有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚，甲醇、乙醇，或其他醚類、醇類中的一種或多種，所用催化劑包括鈀碳、醋酸鈀、氧化鈀、鈀碳酸鈣、硼氫化鉀、硼氫化鈉中的一種或多種，參與加氫反應的中間體縮酮物、催化劑的質量比為1∶0.05～0.2，壓力范圍0.1MPa-1MPa.溫度0℃到50℃，時間為5-10h。

6.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：加成反應使用的有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚或其他有機醚，使用的格氏試劑由溴甲烷和鎂或碘甲烷和鎂或氯甲烷和鎂制備，加成反應的溫度為0℃到80℃，反應進行一段時間后用苯或甲苯替換四氫呋喃或乙醚繼續進行加成反應，參與加成反應的中間體加氫物、格式試劑的摩爾比為1∶1～7，反應的時間為8～24h。

7.根據權利要求1所述的具有16-β-甲基甾體類藥物中間體的制備方法，其特征在于：水解反應使用的有機溶劑包括鹵代烴或其他烴，醇，醚中的一種或多種，使用的酸包括鹽酸或其他無機酸，酸加入方法以的溶液的形式，參與水解反應的中間體加成物、酸的摩爾比為1∶0.3～2，反應溫度為0℃到80℃，時間約5h。