[發明專利]一種合成肽及其應用

無效

• 申請號: 201010123051.5
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102190713A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 韓蘇;袁守軍;焦順昌;田德青
• 申請（專利權）人: 北京元森康泰醫藥研究有限公司;河北元森制藥有限公司;元森泰生物科技（天津）有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京市德權律師事務所 11302
• 代理人: 劉鐵生

技術領域

本發明涉及一種生物醫藥領域中的多肽藥物的開發，具體涉及到設計和制備一種4拷貝分支肽在臨床上可用于抑制腫瘤生長和免疫增強方面的用途。

背景技術

生物體的遺傳基因被存儲在多聚核苷酸鏈上，遺傳基因編碼著執行生物學功能的蛋白質。生物體內的蛋白質多種多樣，它們行使著各種生物學功能維持生命活動。蛋白質的種類雖然多不勝舉，但它們基本上都是由20個自然界存在的天然氨基酸組成。由于氨基酸的組成和排列順序的差異導致了蛋白質的千差萬別。一般來說，含有50個以上氨基酸的分子被稱為蛋白質，般超過10個氨基酸的肽鏈被稱為多肽，少于10個氨基酸的肽鏈被稱做寡肽。目前發現最小的功能小肽只有2個氨基酸，通常較為常見的是4個以上的功能小肽。

由于人類基因組計劃的完成和人類蛋白組計劃的開展，將會有越來越多的蛋白質功能片段被發現并被作為藥物應用到生物醫藥領域中來。蛋白質的功能片段通常是指被發現具備某種特定生物學功能的直鏈多肽片段，它們通常是幾十個至兩個氨基酸組成的肽類片段，被鑒定和發現的蛋白質功能片段可通過人工合成的途徑制備。現已開發并在臨床上得到應用的多肽藥物有“催產素”、“胸腺肽α1”、“胸腺五肽”等，有在天然肽鏈的基礎上進行人工改構制備成為用于治療消化道出血和肢端肥大癥的多肽藥物“奧曲肽”和抗凝血作用的“水蛭肽”等。蛋白質中的功能片段常常能篩選到含有幾十個或小到只有二個氨基酸組成的多肽片段，它們為人工合成多肽功能片段并將它們投入應用奠定了基礎。

在蛋白質、多肽或寡肽中，單一氨基酸的缺失、增加或被替換；氨基端（N端）或羧基端（C端）被封閉；序列中或游離端被化學基團修飾都會使得蛋白質、多肽或寡肽原有的生物活性發生不可預知的改變。設計、篩選和發現具有新的功能肽段或尋找高效肽段是藥物開發的一個重要環節。

Tuftsin是美國科學家發現的一種來源于脾臟的活性4肽Thr-Lys-Pro-Arg或TKPR（Life?Science,1981,26(10):1081-1091）。實驗證明Tuftsin能使脾內脾小體增多，生發中心生長活躍，增強粒細胞、單核細胞、巨噬細胞，自然殺傷細胞的趨化、游離、吞噬和產生細胞毒等作用，提高淋巴系統的細胞免疫功能。Tuftsin不僅促進單核吞噬細胞的MHC非限制性功能，還促進其限制性的抗原遞呈功能，提高細胞毒作用。

本發明涉及設計和制備一種含有4拷貝TKPR片段的肽類分子用以高效提高其免疫功能及抗腫瘤活性，開發一種可在臨床應用的抗腫瘤藥物和免疫增強劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種4拷貝分支肽及其在抑制腫瘤生長的藥物和免疫增強劑方面的應用，所要解決的技術問題是使該4拷貝分支肽不僅保留功能寡肽的生物學活性而且顯著提高其生物學活性。

本發明的目的及解決其技術問題是采用以下技術方案來實現的。本發明提出一種4拷貝分支肽，是將具有該氨基酸序列特征組成的寡肽片段通過具有2個游離活化氨基可供進行氨基酸加成縮合反應的賴氨酸(Lys，用>K-表示)連接的橋梁鏈制備成4拷貝分支分子，其結構通式為：(X_A-X_B-X_C-X_D-X₁)₄>(K-X₂)₂>K-X₃，其中，X_A和X_c代表極性不荷電氨基酸，包括絲氨酸（Ser,S）、蘇氨酸（Thr，T）、半胱氨酸（Cys，C）、脯氨酸（Pro，P）、谷氨酰胺（Gln，Q）、天門冬酰胺（Asn，N）；X_B和X_D代表堿性氨基酸包括組氨酸（His，H）、賴氨酸（Lys，K）、精氨酸（Arg，R）；K為具有2個活化氨基可供進行氨基酸加成縮合反應的賴氨酸；X₁和X₂分別代表由0-5個任意氨基酸所構成的氨基酸序列,?X₁和X₂可以是相同氨基酸序列也可以是由不同的氨基酸組成的序列，其中X₁和X₂可以不存在，而X₃為含有1-4個任意氨基酸組成的序列。