[發明專利]無溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法

有效

• 申請號: 201010121073.8
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN101787118A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 楊亦文;王靖媛;蘇寶根;邢華斌;任其龍;蘇云
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C08G65/48
• 分類號: C08G65/48;C07D311/72
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種無溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法。

背景技術

維生素E具有顯著的抗衰老、抗腫瘤、預防心腦血管疾病、提高機體免疫力等功能，是人類生命活動中不可缺少的維生素。維生素E結構上含有酚羥基，因此容易被氧化，同時由于是脂溶性維生素，對某些場合的應用帶來了一定的限制。

維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Tocopheryl?Polyethylene?GlycolSuccinate，TPGS)是維生素E的水溶性衍生物，由維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇(Polyethylene?Glycol，PEG)經過酯化反應而成。從結構上看，它既含有維生素E的親脂基團，又含有聚乙二醇長鏈的親水基團，因而具有一定的表面活性劑性質。另外TPGS還可作為營養補充劑，來治療一些維生素E吸收障礙癥。由于TPGS的兩性性質及良好的水溶性，對親脂性物質而言是很好的非離子型表面活性劑。當其與難溶性藥物形成膠束或乳劑時，將顯著增加藥物在胃腸中的吸收，從而提高生物利用度。與其它表面活性劑相比，TPGS具有生育酚酯的結構，另外，通過對生育酚結構的修飾也有助于防止生育酚被氧化，增加其穩定性。因而，TPGS作為增溶劑、吸收促進劑、乳化劑、增塑劑以及水難溶性和脂溶性藥物傳遞系統的載體，如固體分散體、眼部給藥的載體、鼻腔內給藥的載體等，已經在醫藥、化妝品以及食品領域得到廣泛的應用。

目前的文獻中關于TPGS的制備方法主要有以下幾種：

美國專利US2680749中提到用甲苯作為反應溶劑，2小時反應后得到TPGS粗產品，對反應轉化率、產率沒有提及，缺點是原料聚乙二醇和反應產品在溶劑中的溶解度偏低，且反應溶劑有一定的毒性。

Collnot在TPGS聚乙二醇鏈長對單層人結腸癌細胞(單層Caco-2細胞)頂側外排轉運蛋白的影響(E.-M.Collnot.Journal?of?Controlled?Release，2006，111：35-40)中將維生素E琥珀酸酯溶解于二氯甲烷中，1∶1等量地加入聚乙二醇(PEG)，加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)和脫水劑N，N′-二環己基碳化二亞胺(DCC)后，室溫下攪拌通宵反應得到TPGS粗品，該方法存在溶劑易揮發且有毒性，反應時間較久且容易產生反應副產物的缺陷。

英國專利GB719357和中國專利CN1640874A中將維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇反應得到TPGS粗品，使用的溶劑為甲苯、丙酮等惰性有機溶劑。

以上幾種方法都需要通過加入反應溶劑作為介質，一般為惰性有機溶劑，才能進行。由于原料聚乙二醇和反應產物TPGS在有機溶劑中的溶解度比較低，影響傳質和反應速率，后續分離過程也較為復雜，且溶劑有一定的毒性，在TPGS作為食品、藥物添加劑時，可能對其安全性產生不良影響。

發明內容

本發明提供一種無溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，其反應過程中不使用溶劑，克服了現有技術中的不足。

一種無溶劑合成水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯的方法，包括以下步驟：以維生素E琥珀酸酯和聚乙二醇為原料，經酸性催化劑催化進行酯化反應后，冷卻至室溫，將反應產物經后處理得到水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

所述的催化劑為常規的酸性催化劑，如可選用對甲苯磺酸、草酸、鹽酸、硫酸或三氯乙酸等，均可采用市售產品。所述的鹽酸一般可選用質量百分濃度為36％-38％的鹽酸，硫酸一般可選用質量百分濃度為95％-98％的濃硫酸。

本發明通過改變原料維生素E琥珀酸酯和聚乙二醇的摩爾比，可以有效抑制副反應生成，提高TPGS產率和純度。所述的維生素E琥珀酸酯與聚乙二醇的摩爾比優選為1∶1-5。

增加反應溫度、延長反應時間和增加催化劑用量，可以增加原料維生素E琥珀酸酯的轉化率，提高TPGS的產率。

所述的反應溫度優選為90℃-160℃，反應時間優選為1h-6h。

所述的維生素E琥珀酸酯與催化劑的摩爾比優選為1∶0.8-2.5。

所述的后處理方法為：將反應產物用乙酸乙酯和飽和食鹽水萃取，收集有機相，將有機相蒸去溶劑得到水溶性維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

所述的維生素E琥珀酸酯為天然或者合成的維生素E琥珀酸酯，純度優選為80％-100％。

原料聚乙二醇(PEG)的分子量改變，會導致產物TPGS的水溶性不同，因而選用不同分子量的聚乙二醇制備的TPGS可以有更廣泛的應用范圍和應用價值。為了保持TPGS具有較佳的水溶性，所述的聚乙二醇的分子量優選為400-1500。