[發明專利]異戊酰螺旋霉素III的分離制備及其應用

有效

• 申請號: 201010119761.0
• 申請日: 2010-03-09
• 公開（公告）號: CN101773510A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 姜洋;梁鑫淼;金郁;郝玉有;徐霈名;張海平
• 申請（專利權）人: 沈陽同聯集團有限公司
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;C07H17/08;C07H1/06;A61P31/00;A61P31/04
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 楊厚;王為

技術領域：

本發明涉及抗生素的分離及其在抗感染性疾病中的應用，特別涉及異戊酰螺旋霉素單組分。?

背景技術：

可利霉素是利用基因工程技術研制的新型螺旋霉素衍生物，原命名為必特霉素，曾用名為生技霉素[專利號：ZL97104440.6]。根據“中國藥品通用名稱命名原則”，經國家藥典委員會技術審核及研究確定，必特霉素的中文通用名稱更改為可利霉素，英文名稱為Calimycin。?

可利霉素為基因工程菌發酵產物，其化學結構是以4”-異戊酰螺旋霉素為主成分，包括4”-異戊酰螺旋霉素I、II、III，其次還含有約6種4”-位羥基酰基化的螺旋霉素，故其化學名統稱為4”酰化螺旋霉素。?

可利霉素主成分的化學結構如式(1)所示：?

其中：R＝H，COCH₃、COCH₂CH₃；R′＝COCH₂CH(CH₃)₂、COCH₂CH(CH₃)₂、COCH₂CH(CH₃)₂

可利霉素為16元環大環內酯類抗生素，其作用機制是通過與細菌核糖體結合而抑制其蛋白質合成。?

體外試驗結果表明，可利霉素對革蘭陽性菌、尤其對某些耐藥菌(如耐β-?內酰胺金葡菌、耐紅霉素金葡菌等)有效，與同類藥無明顯的交叉耐藥性。同時它對支原體、衣原體有很好的抗菌活性，對部分革蘭陰性菌也有抗菌活性，且對弓形體、軍團菌等有良好抗菌活性和組織滲透性，還有潛在的免疫調節作用。其體內抗菌活性明顯優于體外[專利號：ZL200310122420.9]。臨床研究表明，每日服用可利霉素片劑0.2-0.4g?5-7天，可適用于治療化膿性鏈球菌引起的急性細菌性咽炎、急性化膿性扁桃體炎；敏感細菌引起的細菌性鼻竇炎、急性支氣管炎；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌以及肺炎支原體所致的輕癥肺炎；支原體、衣原體引起的非淋球菌性尿道炎；敏感細菌引起的皮膚軟組織感染、牙周炎、中耳炎等感染性疾病。其總有效率為87.76％，可利霉素的不良反應率低。?

臨床研究證明，可利霉素是一個口服安全有效的抗生素。然而，由于可利霉素本身是多組分藥物，經過發酵得到的產品，在發酵過程產生的多種雜質，給組分定量測定帶來一定困難。目前建立的高效液相色譜峰高計算法，能將可利霉素樣品中幾對難分離的物質如異戊酰螺旋霉素II與(異)丁酰螺旋霉素III、(異)丁酰螺旋霉素II與丙酰螺旋霉素III、丙酰螺旋霉素III與其前面的小組分、丙酰螺旋霉素II與乙酰螺旋霉素III的分離度，達到中國藥典規定的1.5以上；而乙酰螺旋霉素III與其前面的小組分的分離度為1.2。目前建立的可利霉素片劑質控標準，系采用高效液相分析峰高計算法，測定可利霉素9個酰化螺旋霉素組分，其中異戊酰螺旋霉素(I+II+III)總含量應不低于65％；酰化螺旋霉素總含量應不低于80％。盡管按照目前的片劑生產工藝，可以得到產品組分比例可控、質量穩定可靠的可利霉素，然而，為了改進提取純化工藝、簡化質量檢測過程、提高臨床治療效果，有必要研制異戊酰螺旋霉素主要單一組分的優良制劑。尤其對于臨床危重病人或不宜口服用藥的病人，注射給藥見效迅速，更易接受。對于發酵產生的多組分抗生素，按照化學藥品質控方法很難控制其質量，而且任何細小的變化，均有可能導致物質基礎的變化，增加終產品質控標準的難度，引發不可預測的用藥不良反應。所以通過發酵產生的多組分抗生素注射劑迄今尚不多見。?

藥代動力學研究結果表明，可利霉素中具活性的有效組分主要為異戊酰螺旋霉素I、II、III。可利霉素進入體內后很快代謝為螺旋霉素，以母體藥物異戊酰螺旋霉素I、II、III和活性代謝物螺旋霉素I、II、III的AUC_0-t總和計算，其口服絕?對生物利用度平均為91.6％。文獻報道，螺旋霉素人體口服絕對生物利用度為30-40％[Frydman?AM?et?al?J?Antimicrob?Chemother.1988，22(suppl?B)：93-103]。說明異戊酰螺旋霉素的結構明顯改善了活性成分螺旋霉素的生物利用度。單次服藥可利霉素消除較慢，T_1/2β在23-27小時之間。?

本發明人驚訝的發現，可利霉素的主要組分異戊酰螺旋霉素III具有更加優良的抗感染活性，為此本發明提供異戊酰螺旋霉素III在制備抗感染藥物中的應用。?