[發明專利]包含替米沙坦的固體藥用制劑

無效

• 申請號: 201010119310.7
• 申請日: 2003-09-18
• 公開（公告）號: CN101785769A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 中谷學;大木俊光;澤田武司;豐島健三
• 申請（專利權）人: 貝林格爾·英格海姆國際有限公司
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61K9/48;A61K9/20;A61K47/02;A61K47/04;A61K47/18;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61P9/12
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 鄒宗亮

本申請是中國發明申請(發明名稱：包含替米沙坦的固體藥用制劑；申請日：2003年9月18日；申請號：03822605.7)的分案申請。

發明領域

本發明是關于包含血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦的新穎固體藥物組合物，例如，顆粒形式或粉末形式，及可使用/食用的固態口服制劑，例如，由該藥物組合物制成的膠囊與片劑制劑。本發明亦提供制造該組合物與制劑的方法。

發明背景

INN替米沙坦(telmisartan)為一種治療高血壓與其他醫學癥狀而發展的血管緊張素II受體拮抗劑，如EP-A-502314專利所公開。其化學名稱為4′-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯苯基-2-羧酸，具有以下的結構：

替米沙坦通常以自由酸形式制造及供應。如WO?00/43370專利所公開，結晶替米沙坦是以兩種具有不同熔點的多晶形式存在。在熱及濕度的影響下，較低熔點多晶B不可逆地轉變成較高熔點多晶A。兩種形式特征均為在pH?1至7間的腸胃道生理pH范圍為非常差的水性系統溶解度。

替米沙坦是在市面上以商標名Micardis得到。其是由上市的自由酸形式開始，使用昂貴的噴霧干燥方法制造。由于自由酸形式的不良溶解度，替代性替米沙坦制劑的制備是困難的。

發明簡介

現有提供替米沙坦的替代性固態口服制劑的明確需求，可使用較不復雜及校便宜的方法制備且滿足醫藥用途的所有先決條件，即，在制劑不同氣候條件下的長期持續穩定性，及活性物質充分的溶解度以滿足微酸與中性pH范圍的足夠腸胃吸收。

本發明的第一目的為提供該包含替米沙坦的替代性固態藥物組合物，例如，顆粒或粉末形式，以使活性化合物在微酸與中性pH范圍從該組合物與制劑以腸胃吸收充分溶解度的程度釋放。

優選，此制劑應具有立即釋放特征、及在腸胃道的生理相關pH間隔內不顯示明顯pH依賴性的溶出度。

本發明的第二目的為提供可使用/食用的固態口服制劑，例如，膠囊與片劑制劑，其是由在本發明的第一目的提及的該藥物組合物制成。

本發明的第三目的是關于制造前述該組合物與制劑的方法。

發明詳述

本發明的第一目的(藥物組合物)

令人驚奇地，已發現替米沙坦的溶解度可通過包含3至50重量％分散于含以下的溶解基質的替米沙坦的藥物組合物而提高數百倍：

(a)堿性試劑∶替米沙坦＝1∶1至10∶1摩爾比例的堿性試劑，

(b)約1至20重量％最終組合物的表面活性劑或乳化劑，

(c)25至70重量％的水溶性稀釋劑，及

(d)任選地，0至20重量％的其他賦形劑及/或佐劑，

所有成分之和加總為100％。

名詞“溶解片劑基質”指具有立即釋放(快速溶出)特征的藥用片劑堿性制劑，其易于在生理水性介質中溶解。

適當堿性試劑的特定實例為堿金屬氫氧化物，如NaOH與KOH；此外，NaHCO₃、KHCO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Na₂HPO₄、K₂HPO₄；堿性胺基酸，如精胺酸；及葡甲胺(N-甲基-D-葡糖胺)。

表面活性劑與乳化劑可為離子性或非離子性，優選后者。表面活性劑與乳化劑的特定實例為如泊洛沙姆(poloxamer)或普盧藍尼克(pluronics)、聚乙二醇、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚山梨酯、月桂基硫酸鈉、聚乙氧化與氫化蓖麻油等。

關于適合作為非離子性表面活性劑與乳化劑的泊洛沙姆或普盧藍尼克，請參考The?Merck?Index，第12版，1996的定義，其在此并入作為參考。適當的泊洛沙姆可具有約2000至12000，優選4000至10000，更優選的為6000至10000，最優選的為8000至9000的平均分子量。特定泊洛沙姆的實例為泊洛沙姆182LF、泊洛沙姆331與泊洛沙姆188。

適當水溶性稀釋劑的特定實例為碳水合物，如單糖，如葡萄糖；寡糖，如蔗糖；及糖醇，如赤藻糖醇、葡萄糖醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇以及木糖醇。甘露醇、赤藻糖醇、葡萄糖醇以及蔗糖為優選的稀釋劑。

其他賦形劑及/或佐劑為，例如，選自粘合劑、載體、潤滑劑、流動控制劑、結晶阻礙劑、增溶劑以及著色劑。