[發(fā)明專利]一種雙環(huán)化合物的制備方法及純化工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010118056.9
• 申請日: 2010-03-05
• 公開（公告）號: CN102190642A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何兵明;唐志軍;卓忠浩;高霄梁;季曉銘
• 申請（專利權(quán)）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機化合物的合成領(lǐng)域，尤其涉及一種Corey內(nèi)酯的制備方法。

背景技術(shù)

Corey內(nèi)酯是制備前列腺素的關(guān)鍵中間體，例如制備地諾前列素(Dinoprost)、地諾前列酮(Dinoprostone)、烏諾前列酮(Unoprostone)、前列地爾(Prostaglandin?E1)、卡前列素(carboprost)、拉坦前列素(Latanorost)、比馬前列胺(Bimatoprost)、曲沃前列素(Travoprost)等，均可以用Corey內(nèi)酯合成制備。Corey內(nèi)酯的特點是在五員環(huán)上緊密排列的四個手性，如何在反應中有效的控制這四個手性，一直受到有機化學家的廣泛關(guān)注。因此研究Corey內(nèi)酯合成和純化工藝具有重要的意義。

文獻(Tetrahedron?Vol.48，No.41，pp.10345-10352.1992)報道了一種Corey內(nèi)酯的合成方法，它是將化合物B在酸催化下與多聚甲醛發(fā)生Prins反應，然后酸水解得到Corey內(nèi)酯(具體流程見附圖1)，但是其缺點是必須使用純的B作為起始原料，而要得到純的B相當困難，需要經(jīng)歷數(shù)步反應。例如文獻(J?Am?Chem?Soc，1973，95(21)：7171-7172)報道B的制備方法(具體流程見附圖2)，但是起始原料應用到易燃品金屬鈉和昂貴試劑手性硼烷，數(shù)步超低溫反應，步驟繁瑣，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(Biotechnology?andBioengineering?Vol.92.No.6，2005，702-710)以1為原料，采用CHMO菌進行生物轉(zhuǎn)化，順利得到98％ee值的B，采用柱層析分離A和B(具體流程見附圖3)，但是由于A和B的極性非常接近，薄層層析TLC的R_f值相差不到0.1，導致分離相當困難，并且利用的洗脫劑為昂貴溶劑正己烷和甲叔醚，無法工業(yè)化生產(chǎn)。此外，發(fā)明人經(jīng)過多次嘗試，當混合物中A和B的重量比接近1∶1時，用現(xiàn)有技術(shù)中的方法難以結(jié)晶純化，即使析出晶體，收率也是極其低下，收率不到10％，亦無法工業(yè)化生產(chǎn)，只有當A和B的重量比接近1∶9-99時，A化合物才能以較高收率析出晶體。但是要得到該比例的A和B的混合物，正如前面所闡述的，相當困難。

因此，綜上所述，本領(lǐng)域迫切需要提供一種簡便易行、又有利于工業(yè)化生產(chǎn)的Corey內(nèi)酯制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種Corey內(nèi)酯的制備方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種Corey內(nèi)酯的制備方法，所述Corey內(nèi)酯是如式F所示的化合物，所述方法包括步驟：

(1)將如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，進行Prins反應，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；

(2)將如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物進行水解反應，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和

(3)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物結(jié)晶，得到純化的如式F所示的化合物；

在另一優(yōu)選例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物的比例為1∶0.8-1.2，優(yōu)選1∶0.9-1.1。

在另一優(yōu)選例中，所述的如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物來自于發(fā)酵產(chǎn)物。

在另一優(yōu)選例中，所述Prins反應的催化劑為濃硫酸；

在另一優(yōu)選例中，所述Prins反應的反應溫度為70-110℃。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中的水解反應催化劑為強酸性陽離子交換樹脂。

在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中所述反應時間為5-36h。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(3)包括以下步驟：

(3a)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有機溶劑混合，升溫溶解得到溶液1；

(3b)將溶液1和第二有機溶劑混合，得到溶液2；和

(3c)將溶液2降溫，得到純化的如式F所示的化合物；

所述的第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：酮類溶劑R₁-C(O)-R₂、醇類溶劑R₃-OH；所述的R₁和R₂為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R₃為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基；