[發明專利]一種雙環化合物的制備方法及純化工藝

有效

• 申請號: 201010118056.9
• 申請日: 2010-03-05
• 公開（公告）號: CN102190642A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 何兵明;唐志軍;卓忠浩;高霄梁;季曉銘
• 申請（專利權）人: 上海天偉生物制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/935
• 分類號: C07D307/935
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張睿

1.一種Corey內酯的制備方法，所述Corey內酯是如式F所示的化合物，其特征在于，所述方法包括步驟：

(1)將如式A所示的化合物和如式B所示的化合物的混合物和多聚甲醛混合，進行Prins反應，得到如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物；

(2)將如式C所示的化合物和如式D所示的化合物的混合物進行水解反應，得到如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物；和

(3)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物結晶，得到純化的如式F所示的化合物；

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Prins反應的催化劑為濃硫酸。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述Prins反應的反應溫度為70-110℃。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中的水解反應催化劑為強酸性陽離子交換樹脂。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)包括以下步驟：

(3a)將如式E所示的化合物和如式F所示的化合物的混合物和第一有機溶劑混合，升溫溶解得到溶液1；

(3b)將溶液1和第二有機溶劑混合，得到溶液2；和

(3c)將溶液2降溫，得到純化的如式F所示的化合物；

所述的第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：酮類溶劑R₁-C(O)-R₂、醇類溶劑R₃-OH；所述的R₁和R₂為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R₃為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基；

所述的第二有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：酯類溶劑R₄-COO-R₅，醚類溶劑R₆-O-R₇；所述的R₄和R₅為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R₆和R₇為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基。

6.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在步驟(3c)后，將純化的如式F所示的化合物重復步驟(3a)至(3c)1次或一次以上。

7.如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，在所述步驟(3c)后還包括步驟：

(3d)將純化的如式F所示的化合物和第一有機溶劑混合，升溫溶解得到溶液3；和

(3e)將溶液3降溫，得到純化的如式F所示的化合物；

所述的第一有機溶劑選自下述的一種或一種以上的混合：酮類溶劑?R₁-C(O)-R₂、醇類溶劑R₃-OH；所述的R₁和R₂為C1-C3直鏈或帶有支鏈烷基，所述的R₃為C1-C4直鏈或帶有支鏈烷基。

8.一種Corey內酯的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ衍射角特征峰：15.7±0.2°，17.9±0.2°和22.5±0.2°。

9.如權利要求8所述的Corey內酯的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上還存在下述2θ衍射角特征峰：16.1±0.2°，22.1±0.2°，28.6±0.2°和33.5±0.2°。

10.如權利要求9所述的Corey內酯的晶體，其X-射線粉末衍射(XRPD)圖上還存在下述2θ衍射角特征峰：11.0±0.2°，17.4±0.2°，21.0±0.2°，24.9±0.2°，27.6±0.2°，31.8±0.2°，32.6±0.2°，35.5±0.2°和36.4±0.2°。?