[發明專利]三嵌段聚氨基酸及其水凝膠

有效

• 申請號: 201010118000.3
• 申請日: 2010-03-04
• 公開（公告）號: CN101787120A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 蔣志強;史佳鑫;黎俊;周堅;江盛鴻;魯力;顧群
• 申請（專利權）人: 中國科學院寧波材料技術與工程研究所
• 主分類號: C08G69/08
• 分類號: C08G69/08;C08L77/04;C08J3/075;A61K47/34;A61K9/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及可生物降解材料和藥物控制釋放領域，具體涉及一種三 嵌段聚氨基酸及其水凝膠。

背景技術

研究控釋制劑的目的在于尋求一種能夠保持藥物的活性，給藥過程 中在患處長時間維持有效的血藥濃度，而使人體其它部位的血藥濃度降 到最低的方法。傳統的給藥方式有很多局限性，如藥物的生物利用度低， 毒副作用較大等。近幾年發展起來的凝膠控制釋放體系對于減小藥物用 量，控制藥物作用區域，提高藥物的生物利用度以及降低其毒副作用等 來說均是一種非常好的給藥方式。

Rathi等人在美國專利US?6,117,949，US?6,201,072，US?6,004,573以 及其相應的中國專利CN?1161396C中公開了以聚(丙交酯-乙交酯) [P(LA-GA)]為疏水性鏈段A和聚乙二醇為親水性鏈段B組成的ABA 型和BAB型嵌段共聚物，其一定濃度的水溶液在低溫時為可流動的液 體狀態，在30℃～35℃時開始形成水凝膠，而當溫度升高到40℃～70℃ 時水凝膠發生塌陷。體外藥物釋放實驗表明，在人體溫度下，胰島素和 紫杉醇分別在200小時和50天內從所述水凝膠內勻速釋放完畢。

可生物降解水凝膠除作為可注射載藥水凝膠使用外，還可方便地用 于皮膚表面的藥物控制釋放，促進皮膚的生長或愈合。Lee等人 (Pharmaceutical?Research，20(12)，1995-2000(2003))將含有質粒轉化生 長因子-β1(TGF-β1)的聚乙二醇-聚乳酸/乙醇酸-聚乙二醇 (PEG-PLGA-PEG)水溶液涂抹在實驗鼠傷口上，對比實驗結果表明， 載有基因藥物的PEG-PLGA-PEG水凝膠膜加快了皮膚細胞增殖和膠原質 的增長，促進了傷口處的表皮生長。然而由于上述水凝膠降解速度較快 以及降解所具有的酸催化特性，水凝膠內部在降解過程中會產生大量的 酸性物質，不利于活性藥物活性的保持，限制了其在活性組分控制釋放 領域中的應用。另外，這些專利中所述的水凝膠的藥物釋放周期為1個 月左右，無法滿足某些需要釋放周期更長的藥物的需求。

可生物降解的聚氨基酸水凝膠，作為控制釋放藥物的載體具有如下 優勢或特點：首先，氨基酸是蛋白質的基本組成單元，而聚氨基酸在人 體內受酶的作用，可降解生成無毒的氨基酸單體，具有優良的生物相容 性。其次，聚氨基酸水凝膠具有親水性的三維網絡結構和人體相容的微 環境，是一種優異的生物醫學材料。再次，聚氨基酸獨特的α-螺旋與β- 折疊等二級結構使其具有傳統的聚合物不具備的物理化學性能，氫鍵、 靜電作用、疏水作用和金屬配位作用都能驅動其自組裝，使其在較低濃 度下形成水凝膠。最后，各種藥物可以用簡單混合的方法進行裝載，而 不使用有機溶劑，有利于藥物活性的保持，且采用注射的方式給藥減少 了病人的痛苦，有利于藥物的定點釋放。

Giammona等人(J?Controlled?Release，41，195-203(1996))，Massao 等人(J?Environ?Polym?Degrad，4，123-129(1996))，和Gonzale等人(J?Polym Sci?Part?A?Polym?Chem，34，2019-2027(1996))，分別合成了α，β-聚天 冬氨酸、聚(γ-谷氨酸)和聚谷氨酸/聚賴氨酸化學交聯型水凝膠，并以模型 藥物研究了聚氨基酸水凝膠的釋藥性能，但該類化學交聯型聚氨基酸水 凝膠在臨床上應用受到限制。

綜上所述，需要發展新型的適應于活性藥物釋放的可注射自組裝物 理水凝膠。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是：解決現有可生物降解的水凝膠存在 的由于降解速度較快、降解過程易產生大量酸性物質而不利于活性藥物 活性的保持且釋放性能不理想等而導致其臨床應用受限制的問題。

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種三嵌段聚氨基酸及其注 射用水凝膠，采用不同種類聚氨基酸組成結構可控的兩親性三嵌段共聚 物。此類嵌段共聚物，其水溶液可在較低的濃度下，通過自組裝形成高 強度的物理水凝膠。

一種三嵌段聚氨基酸，為聚氨基酸b-聚氨基酸a-聚氨基酸b的聚氨 基酸三嵌段共聚物或聚氨基酸a-聚氨基酸b-聚氨基酸a的聚氨基酸三嵌 段共聚物；

其中，聚氨基酸b作為親水性鏈段，其摩爾百分含量為65％～95％；

聚氨基酸a作為疏水性鏈段，其摩爾百分含量為5％～35％。