[發明專利]一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法

無效

• 申請號: 201010116793.5
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN101812077A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 李捍雄
• 申請（專利權）人: 廣東一品紅藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 北京市蘭臺律師事務所 11354
• 代理人: 趙曉艾

技術領域

本發明涉及一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法。

背景技術

頭孢曲松二鈉(Ceftriaxone?Disodium)是第三代頭孢菌素類抗生素，用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染，以及腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、骨和關節感染、敗血癥、腦膜炎等及手術期感染預防。目前，在市場上銷售的注射用頭孢曲松二鈉存在的主要問題是在配劑使用過程中，溶液混濁，產生可能的質量變化。根據相應的研究，發現出現此混濁的主要原因一是因為藥品質量不穩定，二是因為膠塞。由于頭孢曲松二鈉與丁基膠塞的相容性問題導致的溶液渾濁，國家食品藥品監督管理局曾下發《關于做好注射用頭孢曲松二鈉處理工作的通知》(食藥監市函2008118號)，要求注射用頭孢曲松二鈉生產企業自查自檢，并于2008年12月1日前收回由于丁基膠塞原因而有可能導致澄清度不合格的產品。對2008年12月1日以后在藥品流通、使用環節發現澄清度不合格注射用頭孢曲松二鈉，按《藥品管理法》相關規定進行查處。在分析可能影響溶液澄清度的膠塞成分時，發現丁基膠塞中的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，容易從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。并在試驗中發現頭孢曲松二鈉與丁基膠塞的作用方式主要是物理吸附，數理統計的結果也顯示丁基膠塞中的揮發性成分與頭孢曲松二鈉溶液的澄清度之間存在明顯的相關性。

發明內容

本發明的目的是為解決現有技術難題，提供一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，解決頭孢曲松二鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全。

本發明人發現，在制作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩定性，并在一定程度上有效解決頭孢曲松二鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全。

一種新的頭孢曲松二鈉及其制備方法，由氮氣保護，在溶媒中，由7-ACT和AE-活性酯在胺類中間反應物的作用下進行反應，加入穩定劑，然后再加入成鹽劑進行反應結晶而制得，穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉。

混合溶媒是由二氯甲烷與乙醇、水組成的混合溶媒，胺類中間反應物指的是三乙胺或二異丙胺，在7-ACT和AE-活性酯的攪拌反應至澄清，加入穩定劑硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉，再加入成鹽劑乙酸鈉，待溶液變混濁時，加入頭孢曲松二鈉粉做晶種再進行養晶處理，然后再加入頭孢曲松二鈉的不溶性有機溶劑二氯甲烷或乙醇將結晶析出，最后經常規的結晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松二鈉成品。

本發明中，混合溶媒的組成體積比為：

二氯甲烷∶乙醇∶水＝8∶1∶1。

產品的生產要符合行業要求，并且其它沒有提及的工藝情況同常規操作，如反應物的配料情況符合反應要求、三乙胺或二異丙胺與7-ACT用量配比關系、反應溫度、養晶時間、結晶時間、干燥溫度，等等。

本發明人還發現，在填裝的過程中，使用強壓力氮氣無菌填充：真空度大小(40-60cmHg)、壓縮空氣壓力(5.0-7.0kg/cm²)，壓鋁蓋：壓縮空氣壓力(2.0-3.0kg/cm²)加以保護，完全除去西林瓶內空氣成分，保護藥品穩定性，貯存時間長，穩定性好；加蓋上的鹵(溴)化丁基膠塞，灰分遺留殘渣低于35％，硫化物含量低于8μg/20cm²，能使丁基膠塞中的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。

本發明由于在制作頭孢曲松二鈉的過程中，加入穩定劑為硫酸鈉、聚丙烯酸鈉或海藻酸鈉，能很大程度上改變頭孢曲松二鈉的穩定性，并在一定程度上有效解決頭孢曲松二鈉鈉注射劑澄清度問題，保證產品質量，保障公眾用藥安全；同時，加蓋上的鹵(溴)化丁基膠塞灰分遺留殘渣低于35％，硫化物含量低于8μg/20cm²，能使丁基膠塞中的易揮發性成分抗氧劑264(BHT)在藥物的貯存過程中，不會從膠塞中遷移至藥物中，引起藥物溶解度的下降，降低藥物溶液的澄清度。

具體實施方式

以下結合實施例，對本發明作進一步說明。

實施例1