[發明專利]阿扎司瓊中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201010116408.7
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN101786963A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 李志勇;丁偉達;李義
• 申請（專利權）人: 山東眾誠藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C233/54
• 分類號: C07C233/54;C07C231/02;C07C231/24
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 周慰曾

1.阿扎司瓊中間體的制備方法，步驟如下：

（1）將3-硝基-5-氯水楊酸甲酯加入冰乙酸中攪拌30-40分鐘，加水，控溫30～100℃， 加入還原鐵粉，2.5-3小時加完，加畢，在溫度30～100℃下反應5～10小時，得3-氨基-5氯 水楊酸甲酯混合液；

所加物料的質量比為3-硝基-5-氯水楊酸甲酯：冰乙酸：水：鐵粉=1：5～10：5～10：0.5～ 1；

（2）向步驟（1）制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量與步驟（1）中冰乙酸的用量 相同，70℃攪拌30-35分鐘，硅藻土過濾，除去鐵泥，得濾餅；此步驟旨在使得步驟(1)生成 的產物充分溶解在冰乙酸溶媒中；

（3）濾餅用有機溶劑沖洗，合并濾液，攪拌10-15分鐘，靜置30-35分鐘，分出有機溶 液層；并用有機溶劑再提取一次，合并有機溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水楊酸甲酯 溶液；所述有機溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；

（4）向步驟（3）的3-氨基-5氯水楊酸甲酯溶液中加入飽和NaHCO₃溶液，飽和NaHCO₃溶液的用量與步驟（1）中冰乙酸體積相同，降溫至-1℃～0℃，控制溫度在-1℃-5℃滴加氯乙 酰氯，滴畢，反應2-3小時，得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水楊酸甲酯混合液；

所述氯乙酰氯的加量與步驟（1）原料3-硝基-5-氯水楊酸甲酯的摩爾比為1：0.9-0.95；

（5）將步驟（4）制得的3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水楊酸甲酯混合液升溫至30-40℃，攪 拌1-1.5小時；分出有機層：水相再次以有機溶劑提取一次，合并有機層，水洗三次，分出有 機層直接進行常壓蒸餾，蒸餾完畢加入甲醇或乙醇為結晶溶劑，80℃下回流攪拌2-2.5小時， 得3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水楊酸甲酯的醇溶液；所述有機溶劑選自二氯甲烷，三氯甲烷，乙 酸乙酯或甲基叔丁基醚；

（6）將步驟（5）的醇溶液降溫至室溫，析晶，離心分離，并用無水乙醇沖洗晶體；80℃ 烘干得針狀晶體3-（2-氯乙酰氨基）-5氯水楊酸甲酯。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1）所加物料的質量比為3-硝基-5- 氯水楊酸甲酯：冰乙酸：水：鐵粉=1：5：5：0.8。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟（1）反應溫度為60～70℃，反 應時間為5小時。

4.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟（3）中沖洗濾餅用的有機溶劑的 用量為步驟（1）中冰乙酸體積的1.5-2倍，提取用有機溶劑的用量與步驟（1）中冰乙酸體積 相同。

5.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟（5）所述的結晶溶劑為無水乙醇。

6.如權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于步驟（5）結晶溶劑的用量為3-硝基-5- 氯水楊酸甲酯投料量的5～10倍體積。