[發(fā)明專利]阿扎司瓊中間體的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010116408.7
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN101786963A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李志勇;丁偉達;李義
• 申請（專利權(quán)）人: 山東眾誠藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C233/54
• 分類號: C07C233/54;C07C231/02;C07C231/24
• 代理公司: 濟南金迪知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37219
• 代理人: 周慰曾

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及阿扎司瓊中間體3-氨基-5氯水楊 酸甲酯和3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水楊酸甲酯的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

鹽酸阿扎司瓊(Azasetron?hydrochloride)是抗癌輔助藥物，主要合成路線如下

在EP?0313393；JP?1989207290；JP?1990005415；US?4892872；Eur.Pat.Appl.， 313393，，Chem?pharm?Bull，1992，40(3)：624-630中報道了中間體III的合成方法是以 氯化銨，鐵粉為還原劑，將硝基底物溶解在甲苯中然后滴加到還原媒介里面，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)， 這種方法存在很多缺點，主要是反應(yīng)無法完全，同時后處理非常麻煩，得到的產(chǎn)物純度較 差，而且很難精制。盡管在《中國藥物化學(xué)》雜志，10(2)，138-140；2000中，作者以鹽酸 代替氯化銨，但仍需要將硝基物溶解在甲苯中滴加，硝基化合物實際上在甲苯中溶解性是 有限的，在滴加的過程中會析出，同樣存在反應(yīng)不完全，雜質(zhì)多，后處理繁瑣等問題。

在《中國醫(yī)藥工業(yè)》雜志34(3)，214-215；2003中，以保險粉為還原劑進行還原，我 們通過實驗發(fā)現(xiàn)，這種方法也存在反應(yīng)不完全的問題。

在現(xiàn)有專利文件以及其他文獻中中間體IV都不單獨提出而是直接投料進行下一步反 應(yīng)，我們經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，這些方法得到的下一步產(chǎn)物純度不好而直接影響最后一步中間體 VII及最終目標產(chǎn)物鹽酸阿扎司瓊的純度。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)不完全及產(chǎn)物純度不理想的問題，本發(fā)明提供一種簡便、有效、 連續(xù)、安全的阿扎司瓊中間體的合成方法，得到的產(chǎn)物不僅純度好而且成本得以降低。

術(shù)語說明：

本發(fā)明所述的阿扎司瓊中間體是中間體III?3-氨基-5氯水楊酸甲酯和中間體IV?3-(2- 氯乙酰氨基)-5氯水楊酸甲酯。本發(fā)明所述的阿扎司瓊包括阿扎司瓊及其鹽酸鹽。

本發(fā)明方法中的物料3-硝基-5-氯水楊酸甲酯即背景技術(shù)中合成路線的式II化合物，可 以按現(xiàn)有技術(shù)合成，也可以通過市場購買。

發(fā)明要點：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是合成中間體IV，中間體III是合成中間體IV的原料，為了 得到高含量的中間體IV，對中間體III的合成方法也進行了改進，使雜質(zhì)不干擾中間體IV 的含量。中間體III也可以獨立銷售。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

阿扎司瓊中間體的制備方法，步驟如下：

(1)將3-硝基-5-氯水楊酸甲酯加入冰乙酸中攪拌30-40分鐘，加水，控溫30～ 100℃，加入還原鐵粉，2.5-3小時加完，加畢，在溫度30～100℃下反應(yīng)5～10小時；得 3-氨基-5氯水楊酸甲酯混合液；

所加物料的質(zhì)量比為3-硝基-5-氯水楊酸甲酯∶冰乙酸∶水∶鐵粉＝1∶5～10∶5～10∶ 0.5～1；

(2)向步驟(1)制得的混合液中加入冰乙酸，冰乙酸加量與步驟(1)中冰乙酸的 用量相同，70℃攪拌30-35分鐘，硅藻土過濾，除去鐵泥，得濾餅；此步驟旨在使得步驟 (1)生成的產(chǎn)物充分溶解在冰乙酸溶媒中，為后處理提供方便；同時去除雜質(zhì)。

(3)濾餅用有機溶劑沖洗，合并濾液，攪拌10-15分鐘，靜置30-35分鐘，分出有 機層；水相用有機溶劑再提取一次，合并有機溶液，水洗3次，提取得3-氨基-5氯水楊酸 甲酯(中間體III)溶液。

(4)向步驟(3)的3-氨基-5氯水楊酸甲酯溶液中加入飽和NaHCO₃溶液，飽和 NaHCO₃溶液的用量與步驟(1)中冰乙酸體積相同，降溫至-1℃～0℃，控制溫度在-1℃-5℃ 滴加氯乙酰氯，滴畢。反應(yīng)2-3小時。得3-(2-氯乙酰氨基)-5氯水楊酸甲酯混合液；

所述氯乙酰氯的加量與步驟(1)原料3-硝基-5-氯水楊酸甲酯的摩爾比為1∶0.9-0.95。