[發明專利]1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法

有效

• 申請號: 201010116313.5
• 申請日: 2010-03-02
• 公開（公告）號: CN101824000A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 馮亞兵;孫海波;陳捷;劉正;季世春
• 申請（專利權）人: 江蘇中丹藥物研究有限公司;江蘇中丹集團股份有限公司
• 主分類號: C07D231/12
• 分類號: C07D231/12
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 張蘇沛

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及的是1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法。?

背景技術

1-甲基-3-三氟甲基吡唑，CAS號為CAS?NO?154471-65-5，它是一種重要的醫藥中間體，其化學結構式如下：?

以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)為底物制備1-甲基-3-三氟甲基吡唑已有報道：Pavlik小組(J，Heterocyclic?chem.，39，1025，2002)報道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)為底物，以乙醇為介質溶劑，室溫滴加甲基肼，回流反應，反應結束后，減壓濃縮掉乙醇，然后在高真空下(0.1～1.0Torr)下將1-甲基-3-三氟甲基吡唑抽至冷井中，以達到將其與1-甲基-5-三氟甲基吡唑的中間體分離的目的。其收率為：52％；?

European?Journal?of?Organic?Chemistry，17，2913-2920，2003報道的是以三氟乙酰乙烯基乙醚(A)為底物，以甲醇為介質溶劑，將甲基肼直接加入反應液中，加熱回流，反應4h，室溫冷卻，溶劑萃取，減壓蒸餾。其收率為：49％；?

以上所述的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的制備方法存在如下缺點：?

(1)反應對溫度有一定的要求，無法在室溫下進行；?

(2)采用大量甲醇或乙醇作溶劑，不僅成本過高，而且回收困難，因此在工業生產中，不能達到最優化；?

(3)需要通過減壓蒸餾將其與異構體進行分離，增加了工藝的復雜程度。?

(4)其異構體的所占比例過大，產物的產率過低。?

發明內容

鑒于現有技術的諸多缺點，本發明的技術目的在于提供一個室溫下即可反應，介質溶劑中的甲醇或乙醇用量很小，成本消耗低，操作簡單，產率高，并且極大的降低1-甲基-3-三氟甲基吡唑的異構體(即1-甲基-5-三氟甲基吡唑)的生成的新合成工藝。?

為了實現本發明的技術目的，本發明的技術方案為：?

一種如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑的合成方法，其特征在于：?

以式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚為主要原料，在介質溶劑中，堿作用下，與甲基肼反應，生成如式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑，介質溶劑為水、水與甲醇的混合物或水與乙醇的混合物，反應在常溫下進行，其化學反應式如下：?

所述方法的具體步驟包括：?

(A)將堿溶于水，加入甲基肼，用熱水浴或冰水浴控溫，滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液，其中甲基肼與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩爾比為1.0～5.0，堿與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的摩爾比為0.5～5.0；?

(B)滴加結束后回至室溫反應，反應結束后，萃取，減壓濃縮，即可得到式B所示的1-甲基-3-三氟甲基吡唑。?

所述的滴加如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚或介質溶劑與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的混合溶液溫度為0℃～60℃。?

所述的R基團為C₁～C₆。?

所述的堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的任意一種。?

所述的水的量與如式A所示的三氟乙酰乙烯基烷基醚的質量比為2.0～20.0。?

采用本發明的技術方案所達到的有益效果：?

(1)本發明采用水或與水混合的有機溶劑兩相體系為介質，而有機溶劑選用的是甲醇或乙醇，避免使用強揮發有機溶劑，減少了有機溶劑的揮發，而這里選用的與水混合的甲醇或乙醇用量少，避免過量廢液產生。?

(2)本發明避免了已知方法中的高溫、有害溶劑、危險操作、特殊裝置等工藝條件，可以在室溫條件下反應。?

(3)本發明采用一鍋反應，通過生成的中間體迅速脫水生成，在堿性條件下1-甲基-5-?三氟甲基吡唑以中間體鈉鹽或鉀鹽形式存在溶于水中，因此無需經歷現有技術中的減壓蒸餾純化過程，只需要用溶劑將1-甲基-3-三氟甲基吡唑萃取出來減壓濃縮，就可以達到純度較高的產品，而且收率得到了很大的提高。?

附圖說明

圖1CAS?NO?154471-65-5?1-甲基-3-三氟甲基吡唑的標準樣品GC圖譜樣品保留時間為6.5min左右；?