[發明專利]一種西替利嗪的衍生物及其組合物與應用

無效

• 申請號: 201010116247.1
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN102190633A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 楊利
• 申請（專利權）人: 楊利
• 主分類號: C07D295/088
• 分類號: C07D295/088;A61K31/495;A61P37/08;A61P11/02;A61P11/06;A61P17/00;A61P27/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 范征

技術領域

本發明涉及一種西替利嗪的衍生物及其制備方法與應用，以及以該衍生物為活性成分的藥物組合物。

背景技術

隨著人類工業化進程的深入，過敏性疾病已成為一類發病率高、危害嚴重、社會影響大的疾病。2005年世界變態反應組織(WAO)公布了對30個國家進行的過敏性疾病流行病學調查結果：在這些國家的12億總人口中，22％患有IgE介導的各種過敏性疾病。在發達國家，過敏性疾病已經以其高發病率躍居第六大慢性疾病，大約15～20％的人群患有各種不同的過敏性疾病。在各種過敏性疾病中，對人身心健康危害最嚴重的是過敏性哮喘和變應性鼻炎。過敏性哮喘及變應性鼻炎的反復發作給患者身心造成很大的痛苦，導致患者的生活質量下降，工作效率降低、學習成績下降，影響睡眠、娛樂，增加社會負擔，久而久之還可能發生呼吸衰竭、肺心病等并發癥。

抗組胺藥物是治療過敏性疾病的一類對癥藥物，在臨床上應用非常廣泛。西替利嗪屬于第二代H1抗組胺藥，為長效的具選擇性的口服強效抗變態反應藥。H1受體拮抗劑具有良好的抗變態反應，常用于過敏性鼻炎、過敏性皮膚瘙癢、結膜炎等。鹽酸西替利嗪于1987年首先在比利時上市，上市18個月后市場占有率已達27％。接著在盧森堡、法國、荷蘭、丹麥、愛爾蘭、希臘、英國及德國上市，并在意大利、西班牙、瑞士、美國獲準注冊。西替利嗪(2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的結構式如下：

近年來，第三代抗組胺藥物左旋西替利嗪(西替利嗪的R構型對應異構體)與乙氟利嗪也逐漸進入市場。左旋鹽酸西替利嗪是由美國Sepracor公司和比利時UCB公司聯合開發的治療季節性過敏性鼻炎，常年性鼻炎，成人及少年慢性特發性薰麻疹一種新的手性藥物。2001年2月首次在德國上市，商品名為Xyzal。左旋鹽酸西替利嗪屬新一代高效無鎮靜副作用的H1受體拮抗劑，為第二代抗組胺藥西替利嗪的R型單一光學異構體。與西替利嗪及其他抗組胺藥相比，左旋鹽酸西替利嗪具有抗組胺活性強、無鎮靜副作用、安全性好、臨床療效好、適用人群廣泛等優點。

乙氟利嗪被認為是西替利嗪的替代產品，也屬第三代抗組胺的代表藥物，具有副作用少、療效好的優點，乙氟利嗪特別是對心臟的副作用顯著降低。乙氟利嗪(2-[2-[4-[雙-(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸)的結構與西替利嗪類似，只是苯環上的鹵素取代基不同，具體結構式如下：

然而，在臨床使用上，一般認為西替利嗪、乙氟利嗪只可口服。因為其透皮效率較低，經皮給藥后有效血藥濃度不易達到，治療效果也就無從保證。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明首先提供了一種化合物，用如下通式1表示：

通式1

其中，X代表O或S，R代表C₁-C₆的亞烷基，R1代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R2代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R3代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，A代表一價負離子，Y代表H、F、Cl、Br、或I，Y’代表H、F、Cl、Br、或I。

在一個優選的實施方案中，所述A代表Cl^-、Br^-、F^-、I^-、醋酸根、或檸檬酸根。