[發明專利]一種頭孢美唑鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201010116167.6
• 申請日: 2010-03-02
• 公開（公告）號: CN101787040A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 馬杰;趙玉新;王喜軍;韓東勝;黃宇紅;崔節泉;牟春福;劉曉艷;余威;楊潔;丁善磊;梁軼群;李秀艷;柳麗新
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

技術領域

本發明屬藥物合成技術中頭孢類化合物的制備領域，特別涉及一種頭孢美唑鈉的制備方法。

背景技術

頭孢美唑鈉，其英文名稱為Cefmetazole?Sudium，化學名稱為：(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₅H₁₆N₇NaO₅S₃，分子量：493.52，結構式為：

頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，對陰性桿菌產生的廣譜β-內酰胺酶有較好的穩定性，大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、奇異變形桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬等陰性桿菌對本品有較好的敏感性，金葡菌、A組溶血性鏈球菌、卡他布拉漢菌對本品高度敏感，對脆弱擬桿菌有較好的抗菌活性，腸桿菌屬、假單胞菌屬、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌對本品不敏感或耐藥。臨床上用于敏感菌引起的呼吸系統感染、膽道感染、泌尿系感染、婦產科細菌感染、皮膚軟組織感染及手術后預防感染等。

安靜和李雪艷在《河北科技大學學報》第27卷第4期(2006年12月)中公開了以7-ACA、對甲苯磺酰氯為主要原料合成頭孢美唑，反應分四步進行，總收率為57％。

中國專利200910014972.5公開了一種頭孢美唑鈉化合物及其制備方法，以7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸芐酯和氰甲基硫乙酸鈉在對甲苯磺酰氯存在的條件下混合反應，生成頭孢美唑酸，加入氫氧化鈉，制得頭孢美唑鈉。該方法由于使用了堿性過強的氫氧化鈉，導致雜質過多，含量偏低，顏色偏深，所以產物的合成結果并不理想。

目前，國內各制劑生產廠家主要是依靠進口原料藥進行分裝制得頭孢美唑鈉，中國也有一些廠家生產本品，但收率和產品純度都較低，因此，研制開發本品的新型合成方法和路線具有一定的社會效益和經濟效益。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種頭孢美唑鈉的制備方法，該制備方法具有收率高達58～62％，成本低，對環境友好，產品純度達92％適用于工業化生產等優點。

本發明的化學反應方程式如下：

1.氰甲巰基乙酸的制備

2.頭孢美唑芐酯的制備

3.頭孢美唑酸的合成

4.頭孢美唑鈉的制備

本發明的一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括：

(1)側鏈氰甲巰基乙酸的制備

將氫氧化鈉加入到溫度為8～12℃的蒸餾水中，待完全溶解后，再依次加入巰基乙酸和氯乙腈，反應1～1.5h后，降溫至10±2℃，加入氯化鈉和乙酸乙酯攪拌溶解，然后滴加36％鹽酸調節pH至3.5，攪拌靜置分相，棄去水相，保留溶媒相濃縮至原溶媒相體積的1/8～1/10，降溫至0℃～5℃備用；

(2)頭孢美唑芐酯制備

a.將五氯化磷溶于二氯甲烷配成濃度為45～50wt％的溶液，于10±2℃攪拌10～20min后，加入步驟(1)制備的氰甲巰基乙酸，攪拌1～1.5h，制得側鏈溶液；

b.將7-MAC溶于二氯甲烷配成濃度為1～1.5wt％的溶液，降溫至-100～-10℃，加入有機堿和側鏈溶液，攪拌反應1～2h后，進行分相處理，得頭孢美唑芐酯；

(3)頭孢美唑酸的制備

a.將三氯化鐵溶于溫度為-10～10℃的乙醚中配成濃度為20～25wt％的溶液，攪拌0.5～1h，加入與三氯化鐵質量比2～2.5∶1的二氯甲烷，冷卻備用；

b.將步驟(3)/a制備的溶液與頭孢美唑芐酯按體積比1∶10混合，于-100～-10℃反應0.5～1h，然后進行分相處理后，于濾液中加入乙酸乙酯，并用30％磷酸調節pH至0.5～4.5，加入頭孢美唑酸晶種，攪拌析晶3.5～5h，再經洗滌、干燥，制得頭孢美唑酸；

(4)頭孢美唑鈉的制備

將頭孢美唑酸加入到水中配成濃度為30wt％～50wt％的溶液，加入與頭孢美唑酸質量比為1∶5～7的碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得到頭孢美唑鈉。

所述步驟(1)中的氫氧化鈉∶蒸餾水∶巰基乙酸∶氯乙腈∶氯化鈉g/g＝1∶4～6∶1～1.5∶0.5～1∶0.8～1；

所述步驟(1)中的乙酸乙酯與蒸餾水的體積比為0.8～1∶1；