[發明專利]一種頭孢美唑鈉的制備方法

有效

• 申請號: 201010116167.6
• 申請日: 2010-03-02
• 公開（公告）號: CN101787040A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 馬杰;趙玉新;王喜軍;韓東勝;黃宇紅;崔節泉;牟春福;劉曉艷;余威;楊潔;丁善磊;梁軼群;李秀艷;柳麗新
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D501/57
• 分類號: C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;謝文凱

1.一種頭孢美唑鈉的制備方法，包括：

(1)側鏈氰甲巰基乙酸的制備

將氫氧化鈉加入到溫度為8～12℃的蒸餾水中，待完全溶解后，再依次加入巰基乙酸和氯乙腈，反應1～1.5h后，降溫至10±2℃，加入氯化鈉和乙酸乙酯攪拌溶解，然后滴加36％鹽酸調節pH至3.5，攪拌靜置分相，棄去水相，保留溶媒相濃縮至原溶媒相體積的1/8～1/10，降溫至0℃～5℃備用；

(2)頭孢美唑芐酯制備

a.將五氯化磷溶于二氯甲烷配成濃度為45～50wt％的溶液，于10±2℃攪拌10～20min后，加入步驟(1)制備的氰甲巰基乙酸，攪拌1～1.5h，制得側鏈溶液；

b.將7β-氨基-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-MAC溶于二氯甲烷配成濃度為1～1.5wt％的溶液，降溫至-100～-10℃，加入有機堿和側鏈溶液，攪拌反應1～2h后，進行分相處理，得頭孢美唑芐酯；其中分相處理的具體操作為：于反應液中加入分相溶液，靜置后棄去水相，溶媒相經水洗后，進行二次分相，棄去水相，二氯甲烷相加入活性炭脫色并過濾，二氯甲烷洗洗滌碳層過濾，合并濾液，即可；

(3)頭孢美唑酸的制備

a.將三氯化鐵溶于溫度為-10～10℃的乙醚中配成濃度為20～25wt％的溶液，攪拌0.5～1h，加入與三氯化鐵質量比2～2.5∶1的二氯甲烷，冷卻備用；

b.將步驟(3)/a制備的溶液與頭孢美唑芐酯按體積比1∶10混合，于-100～-10℃反應0.5～1h，然后進行分相處理后，于濾液中加入乙酸乙酯，并用30％磷酸調節pH至0.5～4.5，加入頭孢美唑酸晶種，攪拌析晶3.5～5h，再經洗滌、干燥，制得頭孢美唑酸；其中分相處理的具體操作為：于反應液中加入分相溶液，靜置后棄去水相，于溶媒相中加入堿液攪拌15～30min后，進行二次分相，棄去溶媒相，于水相中加入活性炭脫色并過濾，水洗碳層過濾，合并濾液，即可；

(4)頭孢美唑鈉的制備

將頭孢美唑酸加入到水中配成濃度為30wt％～50wt％的溶液，加入與頭孢美唑酸質量比為1∶5～7的碳酸氫鈉使其完全溶解，凍干制得到頭孢美唑鈉。

2.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中的氫氧化鈉∶蒸餾水∶巰基乙酸∶氯乙腈∶氯化鈉g/g＝1∶4～6∶1～1.5∶0.5～1∶0.8～1。

3.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(1)中的乙酸乙酯與蒸餾水的體積比為0.8～1∶1。

4.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)/a中的氰甲巰基乙酸與五氯化磷的比例為1ml∶2～2.5g。

5.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)/b中的有機堿為三乙胺或吡啶，有機堿與7-MAC的質量比為1∶3。

6.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(2)/b中的的分相溶液為氯化鈉、濃鹽酸和水的混合溶液，其比例依次為5～8g∶1ml∶10ml。

7.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)/b中的分相溶液為丙酮、36％鹽酸和水的混合溶液，其體積比依次為5～8∶1∶3～5；所述的堿液為質量百分比濃度5～8％的碳酸氫鈉溶液。

8.根據權利要求1所述的一種頭孢美唑鈉的制備方法，其特征在于：所述步驟(3)/b中的乙酸乙酯與濾液的體積比為1∶6～8，晶種與乙酸乙酯的比例為0.1g∶15ml。