[發(fā)明專利]一種異氟烷的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010115445.6
• 申請(qǐng)日: 2010-03-02
• 公開（公告）號(hào): CN101830781A
• 公開（公告）日: 2010-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段崇剛;陳廣嶺;張?chǎng)?/a>
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所
• 主分類號(hào): C07C43/12
• 分類號(hào): C07C43/12;C07C41/22;C07C41/24
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種有機(jī)化合物的合成方法，特別是涉及(1-氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)

異氟烷是一種吸入性全身麻醉藥，是恩氟烷是同分異構(gòu)體。異氟烷為無色透明的液體，有特殊的香味。血/氣分布系數(shù)小，麻醉誘導(dǎo)平穩(wěn)、迅速、舒適，蘇醒快，肌肉松弛良好，無交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，本品在肝臟的代謝率低，故對(duì)肝臟毒性小，反復(fù)使用無明顯副作用，偶有惡心嘔吐，是目前臨床常用的吸入性麻醉藥。

異氟烷的合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多，美國(guó)專利US3535425(1970)報(bào)道了如下的合成方法，用三氟乙醇和硫酸二甲酯在堿性條件下反應(yīng)得到相應(yīng)的甲醚，經(jīng)氯化和氟化后得到醚化物，再在光照下氯化得到異氟烷，如式1所示：

式1

本合成路線中所用的硫酸二甲酯為劇毒品，氯化過程中會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，氟化氫具有較強(qiáng)的腐蝕性和毒性，環(huán)境污染嚴(yán)重，生產(chǎn)過程中需要特殊的勞動(dòng)保護(hù)，五氯化銻價(jià)格昂貴，同時(shí)，工藝路線長(zhǎng)、收率低，成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

美國(guó)專利US4855511(1988)報(bào)道了另外的合成方法，用乙酰乙酸為起始原料，和氯化亞砜或五氯化磷作用，生成酰氯，再經(jīng)氯化和氟化，生成異氟烷，反應(yīng)路線如式2所示：

式2

本法用價(jià)格廉價(jià)的乙酰乙酸作為起始原料，代替了價(jià)格較高的三氟乙醇，是其優(yōu)點(diǎn)。但是在后續(xù)的氯化和氟化過程中，產(chǎn)生了較多的副產(chǎn)物，這不僅使產(chǎn)品的分離提純難度增大，而且降低了反應(yīng)收率，同時(shí)要用到劇毒的、價(jià)格昂貴的四氟化硫，使得總成本增加。

另外，美國(guó)專利US3761524(1973)公開了一種避免氟化過程的合成方法，即用三氟乙醇和氟利昂-22為起始原料，在加壓和約150℃左右的堿性環(huán)境中反應(yīng)直接生成醚化物，干燥后進(jìn)行氯化得到異氟烷。反應(yīng)如式3所示

式3

本路線中，采用試劑毒性小，工藝路線短、收率高、成本低，但該合成路線也存在如下不足：

1.三氟乙醇和氟利昂-22反應(yīng)生成醚化物的過程中，反應(yīng)溫度較高，約需150℃左右。這在生產(chǎn)中不僅需要較高的熱動(dòng)力，而且增加了高壓反應(yīng)的危險(xiǎn)性，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)不利。同時(shí)本工藝中需要用價(jià)格較高的三氟乙醇既做反應(yīng)原料，又做反應(yīng)溶劑，使得生產(chǎn)成本大大增加。

2.在醚化物的氯化過程中，醚化物需干燥處理，通入氯氣反應(yīng)后生成大量的氯化氫氣體，氯化氫氣體的逸出具有較強(qiáng)的帶料作用，這需要低溫冷阱進(jìn)行冷卻回流(醚化物的沸點(diǎn)僅有29.5℃)，這在生產(chǎn)中需要浪費(fèi)大量的冷卻動(dòng)力。

3.為減少氯化過程中副產(chǎn)物的生成，醚化物和氯氣的摩爾比通常較低，為1∶0.3左右，也就是每次氯化時(shí)的轉(zhuǎn)化率較低，過多的氯氣會(huì)使副產(chǎn)物明顯增加，不僅降低收率，而且增加分離難度。

4.由于在醚化物中三個(gè)氫原子在進(jìn)行氯化時(shí)的選擇性不高，生成副產(chǎn)物難免，其中生成較多的是(1，1-二氯-2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，這樣不僅降低了異氟烷的收率，而且增加了三廢處理的難度。如能將其轉(zhuǎn)化為異氟烷，則會(huì)大大降低生產(chǎn)成本。

我國(guó)專利CN1276906(2004)公開了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)異氟烷的合成方法，同樣采用三氟乙醇和氟利昂-22為起始原料，在共溶劑N-甲基吡咯烷酮(NMP)的存在下，于堿性環(huán)境中反應(yīng)生成(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚，繼而通過氯化反應(yīng)得到異氟烷，見式4。

式4

該方法通過加入共溶劑NMP，解決了三氟乙醇和氟利昂-22反應(yīng)生成醚化物的過程中的高溫反應(yīng)問題，而且使三氟乙醇和氟利昂-22實(shí)現(xiàn)等摩爾反應(yīng)，但同樣是采用向干燥醚化物中通氯氣的方式來實(shí)現(xiàn)醚化物的氯化，因此存在與US3761524公開的氯化反應(yīng)步驟中相同的技術(shù)缺陷，從而導(dǎo)致醚化物轉(zhuǎn)化率低，生產(chǎn)成本高的技術(shù)問題(轉(zhuǎn)化率約40％，收率80％)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對(duì)氯化反應(yīng)及混合物的分離純化提出新的技術(shù)方案，該技術(shù)方案既可以應(yīng)用于(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作為起始原料制備異氟烷，也可以應(yīng)用于連續(xù)生產(chǎn)過程中，(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚作為中間體進(jìn)一步得到異氟烷。本發(fā)明可進(jìn)一步提高收率，降低成本，提高產(chǎn)品純度，增加可操作性，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的合成路線如式5所示

式5

起始原料(2，2，2-三氟乙基)-二氟甲醚的合成方法可參考專利CN1276906及相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明詳細(xì)的技術(shù)方案如下：