[發(fā)明專利]3-三氟甲基-2,5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010113870.1
• 申請日: 2010-02-25
• 公開（公告）號: CN102167702A
• 公開（公告）日: 2011-08-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張永明;彭宣嘉;胡利紅;葉俊濤;董徑超;吳顥;馬汝建;陳曙輝
• 申請（專利權(quán)）人: 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司
• 主分類號: C07D487/08
• 分類號: C07D487/08;C07D491/08
• 代理公司: 上海浦東良風(fēng)專利代理有限責(zé)任公司 31113
• 代理人: 張勁風(fēng)

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及3-三氟甲基-2，5-二雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物，特別是2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物或2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷衍生物及制備方法。

背景技術(shù)：

橋環(huán)類化合物是一類結(jié)構(gòu)較特殊的分子，可將關(guān)鍵的藥效團單元有效連接整合到其剛性結(jié)構(gòu)中，形成具有特殊空間構(gòu)型/構(gòu)象的分子，從而能匹配生物體內(nèi)不同生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生不同的生物活性或藥效，很多橋環(huán)化合物都具有不同生物活性，所以具有廣闊的應(yīng)用價值，特別是在藥物研究過程中作為模板化合物。含有2，5-二雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)的橋環(huán)化合物被很多的實驗證明具有各種各樣的生物活性，以下為部分專利和文獻中已經(jīng)公開的并與本發(fā)明技術(shù)密切相關(guān)的一些示例。

4-喹諾酮羧酸類化合物具有抑制細菌復(fù)制所需的DNA螺旋酶的活性，是一類具有很好活性的口服廣譜抗菌藥，文獻J.Med.Chem.；31；1988；1598-1611，報道了化合物7-(3-氨基吡咯烷)喹諾酮具有很好的殺菌活性，已進入臨床研究，但由于其溶解性與藥代動力學(xué)方面存在問題需要進一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，該文獻對其2-吡咯烷取代進行了研究，發(fā)現(xiàn)，含有2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的化合物1，不僅具有很好的溶解性與藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)還具有最好的殺菌活性，是一類很好的廣譜抗菌藥候選化合物。

文獻J.Med.Chem.；39；1996；3070-3088，合成了一系列新的含氮雜雙環(huán)2-吡啶酮羧酸類化合物2，研究顯示，該系列化合物具有很好的DNA螺旋酶抑制活性，是一類廣譜的抗菌藥，特別是對具有抗含氟喹諾酮類藥物的細菌以及對具有耐藥性的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)，萬古霉素鏈狀腸球菌以及抗環(huán)丙沙星類的細菌有超強的殺菌效果，同時具有良好的生物利用度以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，是一類具有抗耐藥性細菌的候選藥物。

文獻J.Med.Chem.；34；1991；656-663，報道了含有氮雜雙環(huán)的1-環(huán)丙烷-6，8-二氟-1，4-二羥基-4-氧-3-喹啉酸類化合物的殺菌活性，在與一系列的氮雜雙環(huán)偶合而成的同系物相比中發(fā)現(xiàn)，含有2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷的化合物式3，具有最好的殺菌活性。

文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；273-276，報道了基于母核3，-二氫吡啶酮-[3，2，-d]嘧啶類p38激酶拮抗劑，此類化合物比其他報道的p38激酶拮抗劑具有更好的選擇性，氮雜雙環(huán)化合物4，具有很好的酶抑制作用以及優(yōu)良的類藥性質(zhì)。

文獻Bioorg.Med.Chem.Lett.；12；2002；3055-3058，報道了一類新的取代氨基吡咯烷H₃受體拮抗劑的合成以及大鼠的生物活性數(shù)據(jù)測試，基于母核取代氨基吡咯烷合成了一系列含氮雜雙環(huán)的化合物，其中化合物5對H₃受體具有很好的親和性與選擇性。

聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1]是存在于真核細胞中催化聚ADP核糖化的細胞核酶，它參與的聚ADP核糖化是真核細胞中蛋白質(zhì)翻譯后的重要修飾方式之一。PARP-1在DNA修復(fù)和細胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。PARP-1的缺失使細胞對DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的惡化。體外和體內(nèi)研究表明抑制PARP-1可降低DNA修復(fù)功能，增強放療和化療對腫瘤的治療效果。目前PARP-1抑制劑已進入抗腫瘤藥物I期臨床研究，PARP-1有望成為腫瘤治療的一個新靶點。文獻J.Med.Chem.；46；2003；3138-3151，報道的2-取代-1-雜-5[H]-氮菲-6-酮類化合物，2位取代基的改變旨在改變化合物的溶解性以及藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，研究顯示，該系列化合物是聚?腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1較強的抑制劑，其中如圖的氮雜雙環(huán)化合物式6，具有很好的類藥性質(zhì)，其IC₅₀為51nm。