[發明專利]含有單一晶型的固體制劑

有效

• 申請號: 201010113414.7
• 申請日: 2003-03-28
• 公開（公告）號: CN101836978A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 巖井理直;中村一裕;土肥雅彥;望月寬子;望月勢司
• 申請（專利權）人: 帝人制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61K9/20;A61P19/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 孔青;付磊

本申請為分案申請，原申請的申請日為2003年3月28日，申請號為03806919.9(PCT/JP03/03962)，發明名稱為“含有單一晶型的固體制劑”。

技術領域

本發明涉及以經口給藥為目的的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固體制劑。更詳細的說，涉及含有2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的單一晶型的固體制劑及其制造方法。

背景技術

如WO92/09279號說明書所述，2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸對生物體具有很強的黃嘌呤氧化酶抑制活性或減少尿酸作用，該化合物作為痛風或高尿酸血癥的治療藥物倍受期待。

另外，WO99/65885號說明書中記載了2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的以下6種多晶型。即，粉末X線衍射圖用反射角2θ來表示時，在約為6.62°、7.18°、12.80°、13.26°、16.48°、19.58°、21.92°、22.68°、25.84°、26.70°、29.16°及36.70°處具有特征峰的物質(A晶)，同樣地，在約為6.76°、8.08°、9.74°、11.50°、12.22°、13.56°、15.76°、16.20°、17.32°、19.38°、21.14°、21.56°、23.16°、24.78°、25.14°、25.72°、26.12°、26.68°、27.68°及29.36°處具有特征峰的物質(B晶)，同樣地，在約為6.62°、10.82°、13.36°、15.52°、16.74°、17.40°、18.00°、18.70°、20.16°、20.62°、21.90°、23.50°、24.78°、25.18°、34.08°、36.72°及38.04°處具有特征峰的物質(C晶)，同樣地，在約為8.32°、9.68°、12.92°、16.06°、17.34°、19.38°、21.56°、24.06°、26.00°、30.06°、33.60°及40.34°處具有特征峰的物質(D晶)，同樣地，在約為6.86°、8.36°、9.60°、11.76°、13.74°、14.60°、15.94°、16.74°、17.56°、20.00°、21.26°、23.72°、24.78°、25.14°、25.74°、26.06°、26.64°、27.92°、28.60°、29.66°及29.98°處具有特征峰的物質(G晶)，及非晶形(有時稱為“E晶”)。

另外，WO99/65885號說明書中記載了A晶、C晶及G晶有利于長期保存時保持晶型，其中，考慮到在工業上的優勢，優選A晶。

但是，該說明書中并沒有記載和暗示工業上的優勢具體是指什么。進一步，也沒有證明A晶在工業上具有優勢的證據(數據)。

本發明的發明者們經過銳意的研究，發現在2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的制劑化過程中，即使使用物理穩定性試驗中被認為最穩定的晶型也無法得到藥物溶出曲線無偏差的制劑，同時發現存在與原藥結晶(含非晶形)的性質無關的適于制劑化的晶型，從而完成了本發明。

本發明的目的是提供穩定且溶出曲線偏差小的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的固體制劑。

發明內容

本發明提供含有2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的單一結晶、賦形劑及崩解劑的固體制劑。

本發明進一步提供含有2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸的單一結晶、賦形劑及崩解劑的固體制劑的制造方法。

簡要附圖說明

圖1為表示參考例1中B晶的結晶轉化的粉末X線衍射圖。

圖2為表示參考例1中D晶的結晶轉化的粉末X線衍射圖。

圖3為表示參考例1中E晶的結晶轉化的粉末X線衍射圖。

圖4為表示參考例1(40℃/75％RH開口)中B晶的結晶轉化速度的數據。

圖5為表示參考例1(40℃/75％RH開口)中D晶的結晶轉化速度的數據。

圖6為表示參考例1(40℃/75％RH開口)中E晶的結晶轉化速度的數據。

圖7為含有實施例4中不同平均粒徑的A晶(粒子1～4)的片劑的溶出曲線。

實施發明的最佳方式

本發明的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸(下面稱作“本發明的藥物”)的單一結晶(下面稱作“本發明的藥物的結晶”)是指，通過固體NMR法解析時含有特定的圖譜的物質，或者含有特定的粉末X線衍射峰的物質。