[發明專利]一類白楊素和取代水楊酸酯復合物及其制法和用途

無效

• 申請號: 201010111304.7
• 申請日: 2010-01-22
• 公開（公告）號: CN101768147A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 朱海亮;呂鵬程;王開銳;陳進;毛文君
• 申請（專利權）人: 南京大學中國醫藥城研發中心
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/625;A61P29/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 黃嘉棟

技術領域

本發明涉及一類新型白楊素和取代水楊酸酯復合物(又名：2-[2-(5-羥基-2- 苯基-4H-苯并吡喃酮基-7-氧)乙酰氧]取代安息香酸酯)及其制備方法及其用途。

背景技術

水楊酸類藥物(Salicylates)作為一種抗炎藥，其應用可追溯到遠古的亞西利 亞帝國文化時代，亞述人用柳樹葉浸出液治療血管肌肉疼痛的疾病。水楊酸鹽是 最早(1875年)治療風濕和痛風的藥物。鑒于水楊酸鹽的胃腸道刺激性和不適的 口感，1897年德國拜爾公司的化學家霍夫曼(Hoffman)成功合成了阿司匹林—— 乙酰水楊酸(acetosalicylic?acid，ASA)。到目前為止，阿司匹林已應用百年，成 為醫藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗 炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。在體內具有抗血栓的作用，它 能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集。臨床上用于預防心腦血管疾病的 發作。但長期大量用藥(如治療風濕熱)，尤其是當藥物血濃度＞200μg/mL時則較 易出現副作用。血濃度愈高，副作用愈明顯，較常見的有惡心、嘔吐、上腹部不 適或疼痛等胃腸道反應。在免疫系統中，T細胞有著十分重要的作用，其功能的 正常發揮是獲得性細胞免疫的核心環節，而T細胞功能的失調則會導致一系列自 身免疫性疾病，許多研究表明，在肝炎，多發性硬化癥和類風濕關節炎等炎癥性 疾病的病理過程中均有過度活化的T細胞的參與，因而，發現和研究能影響T細 胞活化或者對活化的T細胞的功能具有調節作用的化合物或藥物，對免疫性疾病 的治療有著重要的意義。

黃酮類天然產物小分子具有活性好，低毒，分子量不高，脂溶性好等一系列 作為藥物的優點，白楊素(Chrysin，又叫5，7-二羥基黃酮)是一種廣泛存在于多 種植物中的黃酮類化合物，具有多種藥理作用，如抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等。研 究表明，白楊素能抑制多種炎癥介質和細胞因子的產生，具有抗炎和抗過敏效應， 提示白楊素有一定的免疫抑制作用。水楊酸酯類化合物具有明顯的抗炎活性，同 時在很大程度上減小胃潰瘍等副作用(J.Hannah，W.V.Ruyle，H.Jones，A.R. Matzuk，K.W.Kelly，B.E.Witzel，W.J.Holtz，R.A.Houser，T.Y.Shen，and?L.H. Sarett.J.Med.Chem.，1978，21(11)，1093-1100.K.D.Rainsford?and?M.W. Whitehouse，Agents?and?Actions.1980，10(5)，451-456.)。鑒于以上研究，我們通過 在各種取代的水楊酸酯分子羥基位置引入天然產物小分子白楊素，合成出一系列 白楊素和取代水楊酸酯復合物，提高水楊酸的脂溶性，而且白楊素的低毒性和高 活性的特點使此系列新型化合物可能具有非常低的毒性和很好的抗炎活性，為發 現高效低毒的抗炎藥物打下基礎。

發明內容

本發明的目的在于提供一類新型的白楊素和取代水楊酸酯復合物及其制備 方法與用途。

本發明的技術方案如下：

一類白楊素和取代水楊酸酯復合物，它有如下通式：

式中：R₁＝CH₃或CH₂CH₃；R₂＝H、OCH₃；R₃＝H、Cl、Br或CH₃；R₄＝H、 F、Cl、Br、OH、或CH₃。

一種制備上述白楊素和取代水楊酸酯復合物的方法，它包括如下步驟：

步驟1.在無水丙酮中依次加入白楊素和無水碳酸鉀，然后逐滴加入溴乙酸 乙酯，60℃下加熱回流12h。其中白楊素與碳酸鉀的物質的量之比為1∶2，白楊 素與溴乙酸乙酯的物質的量之比為1∶1.5。待反應物白楊素完全反應后，停止加 熱。完全冷卻后，真空抽慮，棄掉固體后得到濾液，先用水洗一遍后再用氫氧化 鈉溶液洗滌，最后再用水洗一遍，待干燥后得到淡黃色固體；