[發明專利]醋酸普蘭林肽緩釋微球制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010110683.8
• 申請日: 2010-02-21
• 公開（公告）號: CN101797234A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 張國華
• 申請（專利權）人: 華利源(上海)生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K38/16;A61K47/34;A61P3/10;A61K38/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，是醋酸普蘭林肽的一種新劑型——微球制劑及其制備方法。

背景技術

胰淀粉樣多肽是一種由37個氨基酸殘基構成的多肽激素，在餐后由胰腺β細胞釋放，具有多種生理功能，如減慢食物(包括葡萄糖)在小腸的吸收速度，通過抑制高血糖素減少肝糖的產生，減少患者食欲，協助機體調節血糖水平等等(Yong?AA，Gedulin?BR，Rink?TJ.Dose-response?for?the?slowing?of?gastric?emptying?in?a?rodent?model?byglucagons-like?peptide(7-36)NH2，amylin?cholecystokinin，and?otherpossible?regulator?of?nutrient?uptake.Metabolism，1996，45(1)：1-3)。不過，天然胰淀粉樣多肽在溶液中并不穩定，易水解，具有粘稠性大、易凝集的特點，因而不適合用于治療。醋酸普蘭林肽是經篩選、合成出的一種穩定的胰淀粉樣多肽類似物。醋酸普蘭林肽與胰淀粉樣多肽的氨基酸序列差異表現在前者第25、28和29位上由脯氨酸所替代，其氨基酸序列為Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH₂。研究證實，醋酸普蘭林肽可以延緩葡萄糖的吸收，抑制胰高血糖素的分泌，減少肝糖生成和釋放，因而具有降低糖尿病患者體內血糖波動頻率和波動幅度，改善總體血糖控制的作用(Ryan?GL，Jobe?LJ，martin?R.Pramlintide?in?the?treatment?of?type₁?andtype₂?diabetes?mellitus.Clin?Ther?2005，27：1500-1512)。2005年3月美國FDA批準醋酸普蘭林肽(一種筆型注射劑)作為1型及2型糖尿病患者的輔助用藥。然而，由于醋酸普蘭林肽在體內的半衰期很短(約為29分鐘)，需每天多次給藥，連續給藥數周，如此頻繁地注射給藥無疑給患者的身心帶來巨大的痛苦，由于順應性差，極容易導致中途治療的失敗。

發明內容

本發明目的在于采用PLGA為載體，將醋酸普蘭林肽制備成微球制劑，達到增加藥物穩定性，延長藥物作用時間，減少注射次數和用量，提高藥物療效與經濟效益的目的，并提供醋酸普蘭林肽微球的制備方法。

本發明的醋酸普蘭林肽微球的制備方法，是采用復乳——溶劑蒸發法。將醋酸普蘭林肽溶解于PBS溶液中形成內水相；將PLGA溶解于有機溶劑中形成有機相；再將內水相與有機相混合，超聲或攪拌乳化成W/O初乳；然后將初乳在攪拌的條件下加到外水相PVA水溶液中，乳化成W/O/W復乳；再低速攪拌，使有機溶劑揮發完全；離心、洗滌、收集微球，低溫真空干燥得到微球成品。

醋酸普蘭林肽微球的制備方法，其特征在于：制備方法包括以下步驟：

(1)醋酸普蘭林肽PBS溶液的配制

在避光的條件下，將醋酸普蘭林肽溶解于PBS溶液中，得到內水相，醋酸普蘭林肽的濃度15～30％g/ml。

(2)PLGA的配制

將PLGA溶解于有機溶劑中形成有機相，PLGA的濃度20～50％g/ml。

(3)初乳的制備

在避光的條件下，控制溫度在10℃左右，將內水相與有機相混合形成初乳，超聲乳化的功率為20～90W，時間0.5～2分鐘或攪拌乳化的速度為1000～30000rpm，時間0.5～2分鐘，有機相與內水相的體積比為10∶1～10∶3。

(5)復乳的制備

在避光的條件下，控制溫度在10℃左右，把初乳在攪拌的情況下加到一定濃度的PVA和NaCl的外相水溶液中，乳化成W/O/W復乳；復乳形成的攪拌速度為1000～30000rpm，PVA溶液的濃度為0.5～10％g/ml，NaCl溶液的濃度為0.5～10％g/ml，乳化時間為1～5分鐘，初乳與外水相的體積比為1∶50～1∶150。

(5)微球的形成