[發明專利]一種來自中藥提取物的白屈菜紅堿的離子對化合物及其制備和應用

無效

• 申請號: 201010110411.8
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN101775022A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 曾建國;談滿良;賀曉華;杜方麓
• 申請（專利權）人: 曾建國
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07C62/32;C07C61/39;C07C69/732;C07C63/08;C07C65/10;C07C65/03;C07C51/41;A61K31/4741;A61K31/216;A61K31/192;A61K31/19;A61K31/6
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 顏勇

技術領域

本發明涉及一種來自中藥提取物的白屈菜紅堿的離子對藥物和制備方法，以及該藥物在抗菌方面具體是在人用藥、曾用藥以及日化產品中的制藥用途，特別是涉及含有白屈菜紅堿與有機酸生成的離子對化合物用于獸藥或日化用品的制備，特別指在動物抗菌方向的獸藥及藥物飼料添加劑的應用。

背景技術

近年來，由于人類對于抗生素的濫用，細菌對各類抗生素的耐藥性一直呈現快速上升趨勢。中國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出。臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位。例如，上海感染的金黃色葡萄球菌中，80％已經產生了對青霉素G的耐藥性。凱福隆、頭孢三嗪等第三代的頭孢菌素類抗生素的應用已日趨普遍，抗生素品種的選用明顯超前。喹諾酮類抗生素進入我國僅僅20多年，耐藥率已經達60％～70％。許多常用抗生素抗菌效能日漸減低，抗生素耐藥已成為全球公共衛生面臨的難題。世界衛生組織(World?Health?Organization)稱，面對近半個世紀以來迅速增長的抗生素耐藥問題，醫學界束手無策。

在畜牧產業中，細菌的耐藥性問題同樣也非常嚴重。現代化的規模養殖使得仔豬哺乳期從5-6周縮短到3-4周，雖然最大程度發揮了母豬的繁殖性能，但不可避免地產生一些不利影響：斷奶后仔豬腹瀉發生頻率明顯增大、仔豬生長受阻、死亡率增加和額外的治療費用加大，而增加了養殖成本。為了預防腹瀉和提高生產性能，經常在斷奶仔豬和生長育肥豬的日糧中添加抗菌性飼料添加劑，如抗生素或抗生素樣生長促進因子。然而，最近幾年公眾對動物產品病原體的耐受性和抗生素殘留的關注日益增加，迫使人們去開發對消費者沒有危害，同時又能起到抗菌作用、預防腹瀉發生的替代產品。

在現代中獸藥誕生之前，幾千年來中獸藥為我國的畜牧業發展做出了重大貢獻，例如中草藥在針對動物的殺菌、消炎方面中藥體現出特有的作用。基于中醫藥理論，大多數清熱燥濕類中藥均具有程度不等的殺(抑)菌活性，并已廣泛應用于獸醫領域，且在治療細菌感染方面取得了一些成績。由于中藥的特殊性，細菌較少對中藥產生耐藥性，研究具有高效、廣譜、低耐藥性的中藥藥物，對于治療細菌性炎癥具有強烈的現實意義。其中，作為某些由來自中草藥天然成分組成的生物堿與有機酸生成的離子對化合物具有生物堿和有機酸的抗菌活性，并且生物堿和有機酸可能產生協同作用，從而增強離子對化合物的抗菌活性和擴大抗菌譜，在體內發揮類似于抗生素添加劑的預防動物疾病和促進生長作用。

白屈菜紅堿為苯并菲啶類生物堿，又名白屈菜赤堿、白屈菜季銨堿。主要分布在罌粟科、蕓香科、小檗科等植物中。白屈菜紅堿主要從罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血中提取分離得到或通過合成制備。其藥理作用主要為抗菌、抗炎、殺蟲、殺蛆、改善肝臟功能、抗肝纖維化、增強免疫力、抗腫瘤等，因其在藥理方面的獨特作用已受到高度重視。最新發現白屈菜紅堿能降低四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠模型肝臟組織TGF-β1和α-SMA，從而保護肝臟。白屈菜紅堿也能夠抑制高糖誘導的乳鼠心肌細胞形態和功能的改變，并能抑制PKC-α、PKC-β2、NF-κB和C-fos的表達和活性，對高糖環境中的心肌細胞具有保護作用。

白屈菜紅堿分子式：C₂₁H₁₈O₄N⁺；分子量：348.37，結構式如下：

在使用來自中草藥(罌粟科植物如博落回、血水草、白屈菜等以及蕓香科植物如雙面針、飛龍掌血)中提取分離得到或通過合成制備的白屈菜紅堿的研究中，除了使用單一白屈菜紅堿成分用于臨床或畜牧生產中，目前也出現了將白屈菜紅堿與其他成分進行聯合使用的趨勢。例如，中國專利申請200610136957.4、“血根堿或白屈菜紅堿在血吸蟲病防治上的應用”中提到將血根堿與白屈菜紅堿分別進行鹽化處理并混合后以用于防治血吸蟲病，獲得了良好的協同治療效應，同時鹽化處理也提高了藥物的生物利用度。然而，上述方法集中于將二者進行混合或是單一處理，通過聯合使用來產生協同作用，并且所獲得的聯合藥物并不是單一藥物，其理化穩定性和生物利用度均不如純化合物成分。