[發明專利]一種9-肟醚酮內酯衍生物、制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201010110079.5
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN102146085A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 梁建華;董麗晶
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P31/04
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產權代理有限公司 11319
• 代理人: 蘇培華

技術領域

本發明涉及本發明屬于化學合成及制藥領域，涉及一種新型酮內酯(9-肟醚酮內酯衍生物)及其合成方法，和該類化合物作為抗感染藥物的用途。

背景技術

十四元大環內酯抗生素-紅霉素已經在臨床上廣泛應用50多年，尤其適合青霉素過敏者。第二代紅霉素，如克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素等克服了紅霉素的不耐酸的問題。目前，臨床上分離得到的呼吸道病菌菌株越來越多顯示具有耐藥性，如金黃色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)。與紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等相比，第三代紅霉素衍生物-酮內酯具有抗多類型耐藥菌的活性(Agour?ida?s，C.等，J.Med.Chem.1998，41：4080-4100)。其構效關系表明：3-羰基的引入避免了原先大環內酯中3-克拉定糖的誘導耐藥性，同時證明3-克拉定糖并非必要的基團。但僅僅靠3-羰基的引入是無法提高抗耐藥菌活性的，大環上新引入的芳香側鏈對耐藥菌產生了新的結合靶點，從而獲得了抗耐藥菌活性。因此，3-羰基和芳香側鏈構成了酮內酯類抗生素的重要結構特點。

芳香側鏈在酮內酯上的結合位置及其側鏈長度直接影響到其抗耐藥菌活性的強弱。如泰利霉素(Telithromycin)的芳香側鏈連接在11，12-氨基甲酸酯上，長度為4個原子(Denis?A.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9：3075-3080.)；喹紅霉素(Cethromycin)的芳香側鏈連接在6-OH上，長度為3個原子(Or?Y.S.等，J.Med.Chem.2000，43：1045-1049)。

在紅霉素的衍生物中，9-羰基轉化成肟羥基后，與各種烷基或芳香烷基相連形成的9-肟醚是一個重要的修飾方向(Gasc?J.C.等，J.Antibiot.1991，44：313-330；Kawashima?Y.等，Chem.Pharm.Bull.1994，42：1088-1095；Kato?H.等，WO00/61593；Pandey，D.等，Bioorg.Med.Chem.2004，12，3807-3813.)。近來，肟醚的引入也應用在尋找具有抗耐藥菌活性的酮內酯上(Agouridas，C.等，J.Med.Chem.1998，41：4080-4100；ChenS.X.等，J.Antibiot.2001，54：506-509；Ma?Z.等，US2002/0019355；Searle?X.B.，WO03/090761；Nomura?T.等，Bioorg.Med.Chem.2005，13：6615-6628；Nomura?T.等，Bioorg.Med.Chem.2006，14：3697-3711)。

總之，需要本領域技術人員迫切解決的一個技術問題就是：如何能夠提供一種9-肟醚酮內酯衍生物，能夠較好的適應工業化生產，并且針對呼吸道病菌等具有較好的抗敏感菌和抗耐藥菌活性。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種新型酮內酯(9-肟醚酮內酯衍生物)及其合成方法，和該類化合物作為抗感染藥物的用途，能夠較好的適應工業化生產，并且針對呼吸道病菌等具有較好的抗敏感菌和抗耐藥菌活性。

為了解決上述問題，本發明公開了一種具有下述通式的化合物及其與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽或酯：

其中，Ar代表芳雜環烴基、或取代芳雜環烴基；X為氫或氟。

優選的，所述Ar為含氮原子雜環、或者Ar為取代含氮原子雜環。

優選的，所述Ar為吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、咪唑苯基、吲哚基；或者Ar為取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并噠嗪基、取代喹啉基、取代異喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基。

優選的，所述Ar為3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-異喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基。

優選的，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸；所述有機酸選自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸或者硬脂酸。

依據本發明的另一實施例，還公開了一種制備如權利要求1所述化合物的方法，包括：

(1)、從紅霉素肟出發，經過醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工藝的中間體化合物：2′，4″-O-雙(三甲基硅)-6-0-甲基紅霉素A9-0-(乙氧基環己基)肟；

(2)、水解得到化合物：3-OH-6-0-甲基紅霉素肟；

(3)、在保護試劑的作用下，得到化合物：