[發明專利]一種9-肟醚酮內酯衍生物、制備方法及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201010110079.5
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN102146085A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 梁建華;董麗晶
• 申請（專利權）人: 北京理工大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61K31/365;A61P31/04
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產權代理有限公司 11319
• 代理人: 蘇培華

1.一種具有下述通式的化合物及其與無機酸或有機酸形成的可接受的鹽或酯：

其中，Ar代表芳雜環烴基、或取代芳雜環烴基；X為氫或氟。

2.如權利要求1所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，

所述Ar為含氮原子雜環、或者Ar為取代含氮原子雜環。

3.如權利要求2所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，

所述Ar為吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、咪唑苯基、吲哚基；

或者Ar為取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并噠嗪基、取代喹啉基、取代異喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基。

4.如權利要求3所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，

所述Ar為3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-異喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基。

5.如權利要求1所述的化合物或可接受的鹽或酯，其特征在于，

所述無機酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸或磷酸；

所述有機酸選自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸或者硬脂酸。

6.一種制備如權利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括：

(1)、從紅霉素肟出發，經過醚化、硅烷化、甲基化得到克拉霉素合成工藝的中間體化合物：2′，4″-O-雙(三甲基硅)-6-O-甲基紅霉素A9-O-(乙氧基環己基)肟；

(2)、水解得到化合物：3-OH-6-O-甲基紅霉素肟；

(3)、在保護試劑的作用下，得到化合物：

其中，所述R基相應的為乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；所述保護試劑用于實現R保護基；

(4)、在THF單溶劑或者THF/DMSO混合溶劑中，在烯丙基化試劑和強堿的共同作用選擇性置換步驟3所得化合物的9-肟羥基上的乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；并在二氯甲烷溶劑中，使用關環試劑將11，12-OH關環，以及用氧化試劑將3-OH氧化成3-羰基，得到化合物：

其中，所述R基相應的為乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；

(5)、在乙腈或DMF溶劑中，鈀鹽和相轉移催化劑的催化下，取代芳香烴與9-肟羥基上的烯丙基作用形成芳香側鏈，并脫去2′-O-R保護基，得到具有如下通式的化合物；

或者，在乙腈或DMF溶劑中，鈀鹽和相轉移催化劑的催化下，取代芳香烴與9-肟羥基上的烯丙基作用形成芳香側鏈；進一步在2-位引入氟原子，并脫去2′-O-R保護基，得到具有如下通式的化合物：

其中，Ar代表芳雜環烴基、或取代芳雜環烴基；X為氫或氟。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，

所述烯丙基化試劑與化合物3的當量比范圍為1.0-2.0；

所述強堿與化合物3的當量比范圍為1.0-3.0。

8.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，

所述保護試劑選自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷；

所述烯丙基化試劑選自烯丙基溴或烯丙基碘；

所述強堿選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氫化鈉、或六甲基二硅氨鉀；

所述關環試劑選自三光氣、光氣、或三氯甲基氯甲酰酯；

所述氧化試劑選自N-氯代琥珀酰亞氨/二甲硫醚、或者含有二甲亞砜的氧化組合試劑；

所述相轉移催化劑選自三鄰甲基苯基膦、三苯基膦，或季銨鹽。

9.一種用于抗菌治療的藥用組合物，其特征在于，包括抗菌有效量的具有以下通式的化合物或其藥物上可接受的加成鹽或酯，以及藥物上可接受的載體；

其中，Ar代表芳雜環烴基、或取代芳雜環烴基；X為氫或氟。

10.如權利要求1所述的化合物在制備用于抗細菌微生物感染治療的藥物中的應用。