[發明專利]一種前列地爾脂質毫微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201010107925.8
• 申請日: 2010-02-10
• 公開（公告）號: CN102144970A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 董英杰;艾莉;王會芳;李樂
• 申請（專利權）人: 沈陽萬嘉生物技術研究所有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/5575;A61K47/44;A61K47/34;A61P9/14;A61P9/10;A61P1/16;A61P7/02;A61P15/10;A61P17/02;A61P25/00
• 代理公司: 遼寧沈陽國興專利代理有限公司 21100
• 代理人: 張立新

技術領域

本發明涉及一種前列地爾脂質毫微球注射液及其制備方法，該制劑主要用于注射給藥，用于心血管及腦神經外科疾病的治療，屬于藥品技術領域。

背景技術

前列地爾是一種療效確切的血管擴張藥，是一種人體生理物質，該藥品臨床上廣泛用于冠心病，脈管炎，腦血栓后遺癥，重癥肝炎，血栓病，勃起障礙癥的治療。對潰瘍性疾病，如糖尿病性潰瘍，肢末端缺血引起的潰瘍也有較好療效。

前列地爾化學性質極不穩定，對水、熱不穩定，很容易降解。前列地爾體內靜脈給藥，血液經過肺循環一次可滅活90％以上，首過效應明顯，因此需要連續給藥。前列地爾對血管刺激性很強，直接使用前列地爾給藥，很多病人因為疼痛反應不能耐受，對臨床應用有較大限制。因此，本領域技術人員研究開發了一系列可以保護主藥穩定性和減少生理降解的新劑型，如采用α-環糊精包合技術制備的前列地爾包合物粉針，脂微球技術制備的前列地爾乳注射液，以及前列地爾脂質體技術等。環糊精包合雖可提高藥物體外穩定性，但在體內能被肺酶降解，對肺首過效應沒有明顯幫助。脂質體技術由于包封率較低，工業化困難，較少采用。使用脂微球技術，可在體內、外保護前列地爾藥物，減少主藥在體內血液循環首過效應，延長藥物作用時間，并具有靶向作用，減少藥物對血管產生的刺激性，臨床上取得了較好的效果，如已經上市的凱時前列地爾脂微球注射液等，以此技術申報的專利已有較多，如歐洲專利EP0097481，前列地爾脂肪乳制備方法。中國專利200610034259.3，前列地爾納米乳及其制備方法。中國專利200410021253.3，前列地爾凍干乳劑及其制備方法，中國專利200710011921.8，一種供靜脈輸液用的前列地爾乳劑及其制備方法。中國專利200910058187.X，一種穩定的前列地爾注射乳劑及其制備方法。中國專利200910091207.3，一種前列地爾注射液制備方法。中國專利200810064654.5，一種前列地爾脂肪乳劑的無菌制劑的制備方法等等。上述的專利技術方案都是關于制備前列地爾亞微乳劑(脂微球)的，其乳劑處方中，油相基本使用包括大豆油等長鏈甘油三酸酯，乳化劑使用磷脂為主的乳化劑，最終得到的乳劑粒徑一般在150nm以上，通常在200nm-500nm范圍，在這些專利公開的內容中，其粒徑都在150nm以上，按照目前本領域公知的知識，可以判定制備的乳劑屬于亞微乳(脂微球)范疇。上述前列地爾專利技術方案均沒有揭示出本發明的制備低于100nm乳劑驚奇的技術效果。亞微乳注射液滅菌方法主要包括熱壓滅菌和完全無菌操作，無菌過濾方法不能使亞微乳所有乳滴微球通過濾膜，即使在正壓下大粒徑乳滴擠過濾膜，也有可能因此破壞乳劑系統，因此，工業化生產不能采用過濾除菌方式進行亞微乳滅菌。完全無菌操作在工業上應用具有較大難度，對于含有營養成分的乳劑來說，被細菌污染可能性非常大，產品保障系數較低，所以熱壓滅菌是亞微乳常見、可靠的滅菌方式。由于前列地爾極不耐熱，使用熱壓滅菌可能使產品全部降解，即使采用短時高溫方法，產品也將產生可能高達60％降解物，而且由于高熱產生的磷脂降解物繼續影響主藥穩定性，使產品保質期縮短，如現在已經上市的產品就是采用這樣的方式生產，所表現出的產品技術缺陷已經極大影響了產品的臨床應用。中國專利200410021253.3，前列地爾凍干乳劑及其制備方法，其公開的技術方案中雖然部分涉及到本專利注射油和乳化劑類似組合，并在專利其中一個實施例中羅列了包括藥物前列地爾、大豆油、大豆卵磷脂、HS15、純水等組合，但目的是為了制備凍干乳，因此加入了大量凍干保護劑甘露醇和采用了凍干工藝，從而使其乳劑粒徑不可能小于100nm，發明說明書公開的實際乳液粒徑達到了166nm和188nm，另外，關鍵是在這份專利中沒有采用中鏈油和乳化劑組合的技術方案，從而不能得到這種小粒徑的脂質毫微球效果。該專利的技術方案只適合于粒徑超過100nm或更大的亞微乳(脂微球)制劑。傳統脂肪乳處方基本都包含長鏈甘油三酸酯和磷脂，尤其是含有長鏈甘油三酸酯做為油相的處方，很難形成100nm以下乳劑。

目前已有的公知技術中，載藥脂肪乳按照粒徑大小主要包括亞微乳和納米脂肪乳，亞微乳也稱為脂微球(LM)，乳粒粒徑大于100nm，通常分布在200-500nm，納米脂肪乳也稱為脂質毫微球(LN)，乳粒粒徑在100nm以下，大多在50nm以下。

上述已經公開的專利技術方案，沒有涉及到前列地爾脂質毫微球注射液技術方案，沒有揭示出本發明的技術方案，即制備小粒徑乳劑(脂質毫微球)處方中，油相必須包含中鏈油，乳化劑包含磷脂與HS15等共同組合。